Behandlung von refraktärem diabetischem Makulaödem mit Infliximab

Retinopathie betrifft durchschnittlich 30 % aller Patienten mit Diabetes. Eine gute glykämische Kontrolle verzögert den Beginn und das Fortschreiten der Retinopathie bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes. Allerdings ist die Inzidenz der Retinopathie bei Typ-1-Diabetes in den letzten Jahrzehnten nicht zurückgegangen, auch wenn die Sehschärfe besser erhalten bleiben kann. Bis zu 20 % der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 haben zum Zeitpunkt der Diabetesdiagnose bereits eine Retinopathie. Das diabetische Makulaödem (DME) ist eine schwerwiegende Manifestation der diabetischen Retinopathie, die zu einem Verlust des zentralen Sehvermögens führt. Daten aus der Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) schätzen, dass nach 15 Jahren bekannter Diabetesdauer die Prävalenz von DME bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus 20 % und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Insulin behandelt werden, 25 % beträgt , und 14 % bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nicht mit Insulin behandelt werden. In Bezug auf den natürlichen Verlauf hat eine frühere Studie gezeigt, dass 53 % der Augen mit DME, die das Zentrum der Makula betreffen, über einen Zeitraum von zwei Jahren zwei oder drei Linien an Sehschärfe verloren haben. Darüber hinaus hatten in der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) 33 % der unbehandelten Augen, die bei der 3-Jahres-Besuche zur Nachsorge zur Verfügung standen, alle mit Ödemen, die das Zentrum der Makula zu Studienbeginn betrafen, einen 15 oder mehr Buchstaben Abnahme der Sehschärfe.

Die Bundeshaushaltskosten für Blindheit wurden in den USA für das Jahr 1990 auf 4,1 Milliarden Dollar geschätzt, und 97 % dieser Kosten entfielen auf die Gruppe der Erwachsenen im erwerbsfähigen Alter. Gesundheitsfürsorge und wirtschaftliche Belastungen werden durch den daraus resultierenden Rückgang der Lebensqualität noch verstärkt; Daher kann die wahre Wirkung auf die Gesellschaft nicht allein auf monetärer Basis geschätzt werden.

Obwohl die Ätiologie des DMÖ unklar ist, könnte eine veränderte lokale Expression des pleiotropen Zytokins Tumornekrosefaktor (TNF) eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielen. Standardbehandlung von klinisch signifikantem DMÖ (d. h. Visusminderung durch DME) besteht aus Laser-Photokoagulation (zwei Sitzungen für optimale Ergebnisse?). Diese Behandlung reduziert jedoch das Risiko eines Sehverlusts nur in 50 % der Fälle. Selbst bei den Patienten, die ein anfängliches Ansprechen erzielen, kommt es häufig zu Rezidiven, die eine fortlaufende Behandlung erfordern. Die vitreomakuläre Traktion oder der Glaskörper selbst können eine Rolle bei der erhöhten retinalen Gefäßpermeabilität spielen. Auf die Entfernung des Glaskörpers oder die Entlastung des mechanischen Zugs durch Pars-plana-Vitrektomie und Membranstripping kann eine deutliche Auflösung des Makulaödems und eine Verbesserung der Sehschärfe folgen. Diese Behandlung ist jedoch möglicherweise nur bei einer bestimmten Untergruppe von Augen mit DME anwendbar. Es erfordert auch einen komplexen chirurgischen Eingriff mit seinen inhärenten Risiken, Erholungszeiten und Kosten. Andere Behandlungsmodalitäten wie eine pharmakologische Therapie mit oralen Proteinkinase-C-Inhibitoren, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtete Antikörper, intravitreale Kortikosteroidinjektionen oder hohe Dosen von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln, die die retinale Expression von TNF verringern, werden derzeit untersucht.

Infliximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper mit einem ungefähren Molekulargewicht von 149.100 Dalton. Es besteht aus humanen konstanten und murinen variablen Regionen. Infliximab bindet spezifisch an humanen Tumornekrosefaktor alpha (TNF-a) mit einer Assoziationskonstante von 1010 M-1. Infliximab wird von einer rekombinanten Zelllinie produziert, die durch kontinuierliche Perfusion kultiviert wird, und wird durch eine Reihe von Schritten gereinigt, die Maßnahmen zur Inaktivierung und Entfernung von Viren umfassen.

Infliximab wird derzeit zur Behandlung von entzündlichen arthritischen Zuständen und entzündlichen Erkrankungen mit einem günstigen Sicherheitsprofil eingesetzt. Aufgrund der Einschränkungen der derzeitigen Behandlungen für DME und basierend auf unseren jüngsten Erkenntnissen, die darauf hindeuten, dass Infliximab eine wirksame Therapie für zystoides ME in Verbindung mit Uveitis ist, haben wir uns entschieden, zu beurteilen, ob Infliximab bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 oder 2) und Sehkraft wirksam ist -drohende DME.

Wir haben festgestellt, dass eine klinisch bedeutsame anatomische und funktionelle Verbesserung nach zwei Infliximab-Infusionen bei 4 von 6 Augen mit schwerem diffusem DME (d. h. Makuladicke >400 μm); im Gegensatz dazu verbesserten sich die verbleibenden 2 Augen mit koexistierenden epiretinalen Membranen nicht. Die beobachtete Wiederherstellung eines nutzbaren Sehvermögens stellt ein sehr signifikantes klinisches Ergebnis dar, insbesondere für jene Augen, bei denen DME gegenüber einer Laser-Photokoagulation refraktär war. Vergleichbare positive Ergebnisse wurden bei unseren Patienten mit schwerer, chronischer zystoider ME, die eine Uveitis intermediär kompliziert, Adamantiades-Behcet-Krankheit oder vaskulärem Pseudotumor vom Erwachsenentyp erzielt. Die wiederholte Behandlung bei einem Diabetiker führte zu einer weiteren signifikanten Verbesserung von DME, was darauf hindeutet, dass die klinische Reaktion auf Anti-TNF-Dosierungsschemata individuell ist, wie es auch bei Patienten mit Arthritis oder bei Patienten mit uveitischem ME beobachtet wurde. Daher kann eine anhaltende positive Wirkung von Infliximab bei DME eine Langzeitbehandlung erfordern. Infliximab wurde von unseren Patienten in allen an unserem Zentrum durchgeführten Studien gut vertragen.

Ergebnisse einer vorläufigen Studie deuten auf eine zentrale Rolle für TNF-vermittelte Pathogenesemechanismen bei DMÖ hin. Jüngste experimentelle Beweise deuten auch darauf hin, dass eine subklinische Entzündung mit niedrigem Grad für viele der charakteristischen vaskulären Läsionen der diabetischen Retinopathie verantwortlich ist. Andererseits haben Studien an Patienten mit Arthritis gezeigt, dass eine Anti-TNF-Therapie die Gefäßpermeabilität und Angiogenese negativ beeinflusst, indem sie die Potenz verringert angiogener vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, der direkt mit der Pathogenese von DME und diabetischer Retinopathie in Verbindung gebracht wurde.

In diese prospektive, nicht vergleichende Fallserie wurden vier Frauen im Alter von 52 bis 76 Jahren mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen, bei denen aufgrund eines schweren DMÖ ein Sehverlust drohte. Sie alle verwendeten 14 bis 20 Jahre lang orale Antidiabetika, während ein Patient in den letzten 4 Jahren eine exogene Insulintherapie benötigte. Die Patienten waren frei von anderen schweren medizinischen Störungen und hatten keine Anzeichen einer Infektion. Nach ausführlicher Diskussion und Einholung der Einverständniserklärung wurden 2 Infliximab-Infusionen (5 mg/kg, Remicade, Schering-Plough, Griechenland) im Abstand von einem Monat intravenös über 3 Stunden in einer ambulanten Umgebung auf Mitgefühlsbasis verabreicht. Bei 3 Patienten wurden zusätzliche Infusionen angeboten. Begleitmedikationen blieben unverändert.

Eine vollständige Augenuntersuchung und optische Kohärenztomographie (OCT, Modell 3000, Zeiss, Humphrey Systems) wurden unmittelbar vor jeder Infliximab-Infusion sowie 2 Monate nach der letzten Infusion durchgeführt. Die wichtigsten Ergebnismessungen waren die bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) und die Makuladicke. Die OCT-abgeleitete maximale DME-Höhe wurde wie zuvor im Detail beschrieben aufgezeichnet. Der Student t-Test für gepaarte Daten wurde verwendet, um den Logarithmus des minimalen Auflösungswinkels (logMAR) transformierten BCVA sowie die Makuladicke zwischen der Grundlinie und der Nachbehandlung zu vergleichen.

DME war in 7 Augen vorhanden, von denen 6 auf eine vorherige Behandlung mit Laser-Photokoagulation refraktär waren. DME wurde bei 6 Augen (Bereich der Makuladicke 420–720 μm) als schwer und bei 1 Auge (Makuladicke von 290 μm nach Vitrektomie) als leicht eingestuft. Bei 2 Augen mit schwerem DMÖ war eine dichte epiretinale Membran vorhanden. Die BCVA war zu Studienbeginn stark beeinträchtigt und reichte von „Handbewegung“ bis 0,1 im Snellen-Diagramm. Einen Monat nach der ersten Infliximab-Infusion hatte die Makuladicke bei 5 von 7 Augen von [Mittelwert (SD)] 503 (171) auf 426 (165) μm (p = 0,033) abgenommen. Die 2 Augen mit koexistierenden epiretinalen Membranen verbesserten sich nicht. Zwei Monate nach der zweiten Infusion war die Makuladicke weiter auf 330 (134) μm zurückgegangen (Bereich 170 bis 515 μm, p = 0,028, im Vergleich zum Ausgangswert). Die BCVA war bei allen 5 Augen von einem Ausgangsmittelwert im Snellen-Diagramm von 0,03 auf 0,15 (logMAR 1,42 (0,45) bis 0,82 (0,27), p = 0,01) erhöht.

3 Monate nach Baseline wurde eine dritte Infliximab-Infusion bei den 3 Patienten angeboten, die die geringste Verbesserung des DMÖ zeigten. Eine wiederholte OCT nach 2 Monaten zeigte bei 3 von 5 Augen eine weitere Abnahme der Makuladicke um 7 %, 15 % bzw. 23 %. Zu diesem Zeitpunkt erhielt der Patient, der immer noch den schwersten Zustand hatte, eine vierte Infliximab-Infusion; Bemerkenswerterweise zeigte eine wiederholte OCT zwei Monate später eine deutliche Auflösung des schweren DMÖ, während sich die BCVA vom Zählen der Finger zu Studienbeginn auf 0,2 verbesserte. Die Infliximab-Therapie wurde gut vertragen und es wurden keine okulären oder extraokularen Nebenwirkungen festgestellt. In weiteren verfügbaren Nachsorgeuntersuchungen von 4 bis 7 Monaten nach der Behandlung wurde ein Wiederauftreten von DMÖ in 2 von 5 Augen beobachtet, wenn auch auf einem weniger schweren Niveau.

Ausführliche Informationen zur Sicherheit von Infliximab finden Sie in der Fachinformation. Eine aktive Tuberkulose kann sich kurz nach Beginn der Behandlung mit Infliximab entwickeln. Vor der Verschreibung des Medikaments sollten Ärzte Patienten auf eine latente Tuberkuloseinfektion oder eine aktive Erkrankung untersuchen.

Auf der Grundlage des oben Gesagten glauben wir, dass die Verabreichung von Infliximab ein vernünftiger therapeutischer Ansatz bei Diabetikern sein kann, bei denen die Gefahr eines Sehverlusts aufgrund von refraktärem DME besteht. Daher ist eine kontrollierte Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Infliximab bei DME, die gegenüber Laser-Photokoagulation refraktär ist, gerechtfertigt. Aufgrund unserer vorläufigen Ergebnisse (27) sind wir der Meinung, dass allen Patienten, die an einer solchen Studie teilnehmen, die Möglichkeit eingeräumt werden sollte, Infliximab zu erhalten, weshalb ein Cross-Over-Design vorgeschlagen wird. Ein Cross-Over-Design würde auch die statistische Aussagekraft der Studie verbessern, indem die gleiche statistische Aussagekraft mit weniger Patienten erreicht würde.

Im Rahmen dieser Studie konnten weitere Fragestellungen adressiert werden. Beispielsweise wird TNF bei Patienten mit Diabetes hauptsächlich von den Fettzellen sezerniert und ist an der Entwicklung der Insulinresistenz und dem Rückgang der Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse beteiligt. Frühere Studien untersuchten die Wirkung einer Anti-TNF-Behandlung auf Indizes der Insulinresistenz bei nicht-diabetischen Personen und zeigten, dass eine chronische Behandlung mit Anti-TNF-Mitteln die Insulinsensitivität beim Menschen verbessern kann.

Das Forschungsprogramm umfasst ein Land (Griechenland) und umfasst insgesamt 26 Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes. Die geplante Behandlungsdauer beträgt 32 Wochen. Patienten mit klinisch signifikantem DMÖ (d. h. BCVA < 0,4) refraktär gegenüber mindestens zwei Laser-Photokoagulationssitzungen oder die undichte Mikroaneurysmen innerhalb der fovealen avaskulären Zone (FAZ) haben, die die Laser-Photokoagulation für das zentrale Sehen unsicher machen, werden in die Studie aufgenommen. Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den ICH-Richtlinien, der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt