在患有囊性纤维化的婴儿中使用 DHA 强化配方 (DHA)
强化二十二碳六烯酸 (DHA) 的配方奶粉对囊性纤维化 (CF) 婴儿的影响
这项研究的假设是，给通过新生儿筛查诊断出患有 CF 的婴儿喂食一种含有特定鱼油脂肪酸（称为 DHA）的配方奶粉，将在整个生命周期内促进生长并减少胰腺功能障碍（通过粪便中的人粪便弹性蛋白酶 1 测量）生命的第一年。
简而言之，父母选择不母乳喂养婴儿的婴儿在出生后第一个月被诊断患有 CF，将被邀请参加一项研究，比较标准商业婴儿配方奶粉 (Enfamil) 与富含花生四烯酸 (AA) 和二十二碳六烯酸的配方奶粉酸（DHA）。 研究配方中 DHA 的含量是市售配方中的 3 倍。 婴儿将在入组、3、6、9 和 12 个月大时每月接受粪便弹性蛋白酶和血液检查。
研究概览
详细说明
这项研究汇集了 CF 和非 CF 研究的几个领域：事实上，给 CF 基因敲除小鼠喂食非常高剂量的 DHA 可以纠正这些动物身上的许多异常现象；人乳中脂肪酸含量的研究；母乳喂养对 CF 的影响；事实上，新生儿 CF 筛查正变得越来越普遍，并且可能允许在生命早期进行治疗干预。 据我们所知，这是第一项针对通过新生儿筛查诊断为 CF 的儿童进行治疗干预的研究。
CF 中的脂肪酸代谢 多年来，人们已经认识到 CF 患者的脂肪酸谱存在异常。 (1) 最初，这被认为是继发于必需脂肪吸收不良。 然而，在 1986 年，Strandvik 的实验室提出，脂肪酸转换异常（特别是花生四烯酸代谢）是 CF(2) 患者的主要问题。 最近，Freedman 等人 (3) 表明，CFTR 敲除小鼠在 CFTR 表达组织中存在膜结合长链多不饱和脂肪酸异常，与对照动物相比，花生四烯酸 (AA) 与二十二碳六烯酸 (DHA) 的比例增加. 他们还表明，使用含有高剂量 DHA 的配方进行治疗可逆转脂质异常并改善这些小鼠的胰管变化，并降低对吸入脂多糖的炎症反应 (3,4)。
Freedman 等人 (5) 进一步表明，人类 CFTR 表达组织中膜结合脂肪酸的异常与 CF 敲除小鼠中观察到的异常相似。 他们和 Strandvik 等人 (6) 表明，这种脂肪酸异常取决于基因型，在具有“严重”突变（与胰腺功能不全相关的突变）的患者中发现了更严重的脂肪酸异常。 这种异常是疾病的主要部分而不是继发于吸收不良的事实得到支持，因为专性杂合子具有介于受影响个体和正常对照之间的脂肪酸异常 (5)。 总之，脂肪酸异常似乎是 CF 的主要缺陷，并且与患者的基因型直接相关。 此外，通过饮食纠正这种脂肪酸失衡可改善小鼠的症状。 以前关于纠正 CF 患者脂肪酸失衡的人体研究主要集中在 AA 和 DHA 的 18 种碳前体（例如参考文献 7）或使用二十碳五烯酸 (EPA) 进行非常短暂的治疗（这对Freedman 小鼠）在已经确诊疾病的个体中使用 (8)。
CF 中的母乳和母乳喂养 母乳含有低水平的 DHA，但标准婴儿配方奶粉不含 (9)。
Similac 和 Enfamil 等传统婴儿配方奶粉含有 18 个碳的脂肪酸作为长链多不饱和脂肪酸的来源。 这些包括亚油酸（18 个碳原子，2 个双键，最后一个双键从甲基端起 6 个碳原子；18:2n-6）和亚麻酸 (18:3n-3)。 十八个碳的脂肪酸可以去饱和并延长以生成 AA (20:4n-6) 和 DHA (22:6n-3)，然后将其掺入膜磷脂中 (10)。 或者，这些 18 碳脂肪酸可以在线粒体中被 0-氧化并用作能量来源。 AA 和 DHA 是大脑发育所必需的。 (11) 大脑发育最快的时期是妊娠晚期，这似乎是胎儿积累这些脂肪酸的最重要时期。 早产儿在最后三个月错过了 AA 和 DHA 的胎盘转移。 他们也更有可能需要使用长链多不饱和脂肪酸作为能量来源，因为他们的热量摄入可能有限，而由于呼吸系统疾病，热量消耗增加。 因此，发现补充 AA 和 DHA 的配方奶粉对早产儿的影响比对足月儿的影响更深远也就不足为奇了。 事实上，已发现含有 AA 和 DHA 的新配方可改善早产儿的神经发育 (12)。 然而，对于足月婴儿喂养补充脂肪酸的配方奶粉是否有神经发育优势存在争议，一些作者报告了益处 (13)，而其他人（包括一项非常大的双盲随机研究 (14) 未发现喂养标准配方奶粉的足月婴儿与给予长链多不饱和脂肪酸补充配方奶粉的足月婴儿之间的任何区别。 由于脑组织不表达 CFTR，并且 AA 和 DHA 的大脑水平在 Freedman 的小鼠实验中没有异常 (3)，足月患有 CF 的人似乎不太可能出现与大脑 DHA 水平降低相关的神经发育问题，这与一般人群不同。
组织中 n-3 脂肪酸的储备有限，导致在脂肪酸摄入量有限的婴儿中，DHA 的消耗比 AA 更快。 在 CFTR 表达组织中 DHA 含量已经很低的 CF 婴儿中，这可能会被夸大。 膳食 AA 和 DHA 优先酰化为组织结构脂质，而膳食 18 碳 n-3 和 n-6 脂肪酸可以更容易地用作能量来源 (10)。 因此对于一些婴儿（早产儿和可能的 CF 婴儿）来说，较长链的脂肪酸可能是必需的膳食成分。
20 和 22 碳 n-3 脂肪酸（EPA 和 DHA）抑制 0-6 去饱和酶并减少从亚油酸 (18:2 n-6) 合成 AA。 (10) 因此，在婴儿膳食中不均衡地添加DHA可能导致组织脂肪酸组成异常。 通过给婴儿喂食含 DHA 但不含 AA 的配方奶来利用这种去饱和酶抑制作用，这可能对患有 CF 的婴儿有益，假设他们本质上具有升高的 AA 组织水平和降低的 DHA 水平。 然而，这种策略尚未经过测试，并且由于在非 CFTR 表达组织中存在正常的 AA/DHA 比率，因此该策略可能通过改变正常的神经 AA/DHA 比率而使 CF 婴儿面临大脑发育异常的风险。 向 CF 婴儿提供与母乳中含量一致的 AA 和 DHA 似乎是明智的。
母乳中长链多不饱和脂肪酸的含量因母亲的饮食而有很大差异，DHA 含量从素食女性的 0.2% 到中国女性的 2.78% 不等海洋饮食 (9,15)。 DHA 已被 FDA 授予 GRAS 状态（“普遍认为是安全的”），为其添加到婴儿配方奶粉中扫清了道路。 最近，美赞臣和罗斯实验室推出了富含长链多不饱和脂肪酸，特别是 AA 和 DHA 的婴儿配方奶粉。 许多研究证明了这些配方的安全性 (13,14,16,17)。
鉴于母乳含有低水平的 DHA 而传统配方奶不含，因此有理由认为母乳喂养可能对 CF 儿童有益。 很少有研究关注这个问题。 在 1960 年代和 1970 年代，几位作者警告不要母乳喂养，因为人们认为母乳喂养会导致低蛋白血症、水肿状态 (18,19)。到 1990 年，77% 的 CF 中心建议对患有 CF 的婴儿进行母乳喂养（这意味着 23% 的人不建议母乳喂养）。 (20) 1991 年，Holliday 等人 (21) 能够证明与未母乳喂养的 CF 婴儿相比，母乳喂养的 CF 婴儿的生长有所改善。 这项研究表明，母乳喂养对患有 CF 的婴儿是安全的，并且可能有益。
最近的一项全国性调查表明，母乳喂养与 CF 个体预后改善之间存在关联 (22)。 这是由于 DHA、商业配方奶粉中未发现的其他母乳成分，还是社会因素所致，尚不清楚。 与该调查结果相关的是观察到一些 CFTR 基因敲除小鼠在断奶之前不会出现胰腺功能不全和 CF 胃肠道症状（Steven Freedman，个人通讯）。 小鼠母乳与人乳一样含有 DHA。 尽管 15% 的 CF 患者出生时有明显的胰腺功能不全和肠梗阻（胎粪性肠梗阻），但许多人在出生后第一天没有症状。 在许多患者中，胰腺功能不全似乎是连续的，而不是离散的，随着胰腺功能不全状态随时间的变化而变化。 在一项研究中，根据 72 小时粪便脂肪研究确定的诊断结果，只有 60% 的 CF 婴儿被新生儿筛查诊断为胰腺功能不全 (23)。 到 12 个月大时，该队列中 92% 的人出现脂肪吸收不良。 这些结果与 Waters 等人 (24) 的结果相似，他们也发现胰腺功能障碍的患病率随时间增加。 据推测，使用含有 DHA 的配方进行早期干预可能会减缓人类在出生后第一年所见的胰腺炎症破坏。
由 Mead Johnson 制造的 LIPIL 含有 0.32% 的 DHA 脂肪。 美赞臣为这项研究制作了含有三倍于此 DHA 量的配方。 指定为 LIPIL x 3 的研究配方含有 0.96% 的脂肪酸作为 DHA，并保留与商业配方相同的 AA 浓度 (0.64%)。 该配方符合 FDA GRAS 指定，并且不需要 IND 即可用于临床试验。
几十年来，人类婴儿一直在使用可用的标准配方奶粉茁壮成长。目前尚不清楚足月儿是否从新配方奶粉提供的长链多不饱和脂肪酸中获益。 有证据表明，足月儿服用传统配方奶粉或补充脂肪酸的配方奶粉效果都很好，因此对这些配方奶粉进行双盲比较不存在伦理困境。
新生儿 CF 筛查 许多州已经开始对新生儿进行囊性纤维化筛查。 例如，马萨诸塞州于 1999 年 2 月开始筛查 CF。 该程序利用 IRT 测量和 39 突变分析。 事实证明，这对于在生命早期发现患有 CF 的儿童非常有用，诊断时的中位年龄为 16 天（Anne Commeau，个人通讯）。 许多其他州已经开始使用类似的算法或 IRT/IRT 算法对新生儿进行 CF 筛查，其中两个血液样本在 IRT 天数内进行分析。 与通过常规方法诊断的儿童相比，Farrell 等人 (25,26) 显示通过新生儿筛查检测到的 CF 患者的营养状况有所改善。 据信，改善营养会改善生命后期的肺功能，但迄今为止尚未得到证实。 事实上，新生儿筛查可能导致更早获得铜绿假单胞菌的发现令一些临床医生担心新生儿筛查对这种疾病的效用 (27,28)。 因此，可以使用新生儿筛查在生命早期检测到 CF，并且随着时间的推移，这已被证明会带来营养和可能的肺部益处。
本研究的目的是了解对那些通过新生儿筛查诊断为 CF 的儿童在生命早期进行简单干预是否可以改变他们的疾病进展。 据推测，如果人类对 DHA 的反应与 CFTR 基因敲除小鼠相似，那么在这些婴儿的早期饮食中补充 DHA 将提供保护，使其免受胰腺疾病和肺部炎症的侵害。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- UAB/CHS Cystic Fibrosis Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory Cystic Fibrosis Center
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Iowa
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Des Moines、Iowa、美国、50309
- Blank Children's Hospital
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-
Kansas
-
Wichita、Kansas、美国、67218
- Cystic Fibrosis Care & Teaching Center
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Kentucky
-
Louisville、Kentucky、美国、40202
- Kosair Charities
-
-
Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Children's Hospital
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Springfield、Massachusetts、美国、01199
- Baystate Medical Center
-
Worcester、Massachusetts、美国、01655
- UMass Memorial Healthcare
-
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Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64108
- Children's Mercy Hospital
-
-
New Jersey
-
Long Branch、New Jersey、美国、07740
- Monmouth Medical Center
-
Morristown、New Jersey、美国、07962-1956
- The Respiratory Center for Children
-
-
New York
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Albany、New York、美国、12208
- Albany Medical Center
-
Buffalo、New York、美国、14222
- Children's Hospital
-
New Hyde Park、New York、美国、11040
- Schneider Children's Hospital
-
Rochester、New York、美国、14642
- Strong Memorial Hospital
-
Stony Brook、New York、美国、11794
- Univesity Medical Center
-
Syracuse、New York、美国、13210
- SUNY Upstate Medical Center
-
Valhalla、New York、美国、10595
- Children's Hospital at Westchester Medical Center
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Ohio
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Akron、Ohio、美国、44308
- Lewis H Walker CF Pulmonary Center
-
Akron、Ohio、美国、44308
- Lewis H Walker Cystic Fibrosis Center Division of Pulmonary
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19134
- St. Christopher's Hospital for Children
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15231
- Children's Hospital of Pittsburgh
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West Virginia
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Morgantown、West Virginia、美国、26506
- Mountain State University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 被诊断患有 CF 并在出生后 56 天前登记的婴儿
- 获得父母同意
排除标准：
- 出生时有胎粪性肠梗阻史，无需手术干预（即灌肠）即可解决
- 任何原因的肠切除史
- 母乳喂养
- 早产（<34 周妊娠）
- 严重胆汁淤积（直接胆红素 > 年龄正常上限的 2 倍）
- 严重低白蛋白血症（白蛋白 < 2.5 gm/dl）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：1个
婴儿将喂食添加了二十二碳六烯酸的配方奶粉
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含有 0.96% 脂肪酸作为 DHA 的婴儿配方奶粉
其他名称：
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PLACEBO_COMPARATOR：2个
婴儿将喂食标准配方奶粉 (Enfamil)
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这是一种标准的市售婴儿配方奶粉。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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年龄别身高和体重 z 评分和粪便中的人类粪便弹性蛋白酶 1
大体时间：一年
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一年
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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次要终点：1. 血浆中 AA/DHA 比率 2. 胸部 X 光片 Brasfield 评分 3. 血清免疫反应性胰蛋白酶原 4. 血清甲胎蛋白 5. 婴儿肺功能测试（子集分析） 6. Bayley's 儿童发育量表
大体时间：1年
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1年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Brian P O'Sullivan, MD、University of Massachusetts, Worcester
出版物和有用的链接
一般刊物
- Freedman SD, Blanco PG, Zaman MM, Shea JC, Ollero M, Hopper IK, Weed DA, Gelrud A, Regan MM, Laposata M, Alvarez JG, O'Sullivan BP. Association of cystic fibrosis with abnormalities in fatty acid metabolism. N Engl J Med. 2004 Feb 5;350(6):560-9. doi: 10.1056/NEJMoa021218.
- Freedman SD, Katz MH, Parker EM, Laposata M, Urman MY, Alvarez JG. A membrane lipid imbalance plays a role in the phenotypic expression of cystic fibrosis in cftr(-/-) mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Nov 23;96(24):13995-4000. doi: 10.1073/pnas.96.24.13995.
- Parker EM, O'Sullivan BP, Shea JC, Regan MM, Freedman SD. Survey of breast-feeding practices and outcomes in the cystic fibrosis population. Pediatr Pulmonol. 2004 Apr;37(4):362-7. doi: 10.1002/ppul.10450.
- Walkowiak J, Herzig KH, Strzykala K, Przyslawski J, Krawczynski M. Fecal elastase-1 is superior to fecal chymotrypsin in the assessment of pancreatic involvement in cystic fibrosis. Pediatrics. 2002 Jul;110(1 Pt 1):e7. doi: 10.1542/peds.110.1.e7.
- O'Sullivan BP, Baker D, Leung KG, Reed G, Baker SS, Borowitz D. Evolution of pancreatic function during the first year in infants with cystic fibrosis. J Pediatr. 2013 Apr;162(4):808-812.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.10.008. Epub 2012 Dec 11.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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