Uso della formula fortificata con DHA nei neonati con fibrosi cistica (DHA)

Questo studio riunisce diverse aree di ricerca CF e non CF: la scoperta che i topi knock-out CF mostrano un'anomalia nel rapporto AA/DHA negli acidi grassi legati alla membrana dal tessuto che esprime CFTR; il fatto che dosi molto elevate di DHA somministrate a topi knock-out CF possono correggere molte delle anomalie osservate in questi animali; ricerca sul contenuto di acidi grassi nel latte materno umano; gli effetti dell'allattamento al seno nella FC; e il fatto che lo screening neonatale per la FC sta diventando sempre più diffuso e può consentire interventi terapeutici molto presto nella vita. Questo è il primo studio di cui siamo a conoscenza per esaminare un intervento terapeutico nei bambini con diagnosi di FC mediante screening neonatale.

Metabolismo degli acidi grassi nella FC È noto da anni che i pazienti con FC presentano anomalie nel loro profilo di acidi grassi.(1) Inizialmente, questo era ritenuto secondario al malassorbimento dei grassi essenziali. Tuttavia, nel 1986, il laboratorio di Strandvik propose che un'anomalia nel turnover degli acidi grassi (in particolare il metabolismo dell'acido arachidonico) fosse un problema primario nei pazienti con FC(2). Più recentemente, Freedman et al (3) hanno dimostrato che i topi knockout CFTR hanno un'anomalia negli acidi grassi polinsaturi a catena lunga legati alla membrana nel tessuto che esprime CFTR con un aumento del rapporto tra acido arachidonico (AA) e acido docosaesanoico (DHA) rispetto agli animali di controllo . Hanno anche dimostrato che la terapia con formula fortificata con alte dosi di DHA inverte l'anomalia lipidica e migliora i cambiamenti del dotto pancreatico osservati in questi topi e diminuisce la risposta infiammatoria al lipopolisaccaride inalato (3,4).

Freedman et al (5) hanno continuato a dimostrare che le anomalie negli acidi grassi legati alla membrana nei tessuti che esprimono CFTR negli esseri umani sono simili a quelle osservate nei topi knockout CF. Loro e Strandvik et al (6) hanno dimostrato che questa anomalia degli acidi grassi dipende dal genotipo con anomalie degli acidi grassi più gravi riscontrate in pazienti con mutazioni "gravi" (mutazioni associate all'insufficienza pancreatica). Che questa anomalia sia una parte primaria della malattia e non secondaria al malassorbimento è supportato dal fatto che gli eterozigoti obbligati hanno anomalie degli acidi grassi intermedie tra gli individui affetti ei controlli normali(5). In sintesi, le anomalie degli acidi grassi sembrano essere un difetto primario nella FC e sono direttamente correlate al genotipo del paziente. Inoltre, la correzione dietetica di questo squilibrio di acidi grassi migliora i sintomi nei topi. Precedenti studi sull'uomo che esaminavano la correzione degli squilibri degli acidi grassi nei pazienti con FC si sono concentrati sui 18 precursori del carbonio di AA e DHA (riferimento 7, per esempio) o hanno utilizzato periodi di trattamento molto brevi con acido eicosapentaenoico (EPA) (che non era efficace in topi di Freedman) in individui che hanno già una malattia accertata (8).

Il latte materno umano e l'allattamento al seno nella FC Il latte materno umano contiene bassi livelli di DHA, ma il latte artificiale standard no (9).

Gli alimenti per lattanti tradizionali come Similac ed Enfamil hanno 18 acidi grassi di carbonio come fonte di acidi grassi polinsaturi a catena lunga. Questi includono l'acido linoleico (18 atomi di carbonio, 2 doppi legami, l'ultimo doppio legame 6 atomi di carbonio dall'estremità metilica; 18:2n-6) e l'acido linolenico (18:3n-3). Diciotto acidi grassi di carbonio possono essere desaturati e allungati per produrre AA (20:4n-6) e DHA (22:6n-3) che vengono poi incorporati nei fosfolipidi di membrana (10). In alternativa, questi 18 acidi grassi di carbonio possono essere 0-ossidati nei mitocondri e utilizzati come fonte di energia. AA e DHA sono necessari per la crescita del cervello.(11) Il periodo più rapido di crescita del cervello è il terzo trimestre e sembra probabile che questo sia il periodo di tempo più importante per l'accumulo di questi acidi grassi da parte del feto. I neonati prematuri perdono il trasferimento placentare di AA e DHA nell'ultimo trimestre. È anche più probabile che debbano utilizzare acidi grassi polinsaturi a catena lunga come fonte di energia poiché possono avere un apporto calorico limitato e un maggiore dispendio calorico a causa di malattie respiratorie. Non sorprende, quindi, che le formule integrate con AA e DHA abbiano un effetto più profondo sui neonati prematuri rispetto a quelli a termine. Infatti, è stato scoperto che nuove formule contenenti AA e DHA migliorano lo sviluppo neurologico nei neonati prematuri (12). Tuttavia, c'è controversia sul fatto che ci siano o meno vantaggi per lo sviluppo neurologico per i neonati a termine alimentati con formula integrata con acidi grassi con alcuni autori che riportano un beneficio (13) e altri (incluso uno studio molto ampio, in doppio cieco, randomizzato (14) che non trova qualsiasi differenza tra i neonati a termine alimentati con formule standard e quelli a cui è stata somministrata una formula con supplementi di acidi grassi polinsaturi a catena lunga. Poiché il tessuto cerebrale non esprime CFTR e i livelli cerebrali di AA e DHA non erano anormali negli esperimenti sui topi di Freedman (3), sembra improbabile che gli esseri umani a termine con FC abbiano problemi di sviluppo neurologico correlati alla diminuzione dei livelli cerebrali di DHA diversi dalla popolazione generale.

C'è una riserva limitata di acidi grassi n-3 nei tessuti che determina un'insorgenza più rapida di DHA rispetto alla deplezione di AA nei bambini che hanno un apporto limitato di acidi grassi. Questo potrebbe essere esagerato nei bambini con FC nel tessuto che esprime CFTR che è già basso in DHA. L'AA e il DHA dietetici sono preferenzialmente acilati nei lipidi strutturali dei tessuti, mentre gli acidi grassi n-3 e n-6 dietetici a 18 atomi di carbonio possono essere più facilmente utilizzati come fonte di energia (10). Così per alcuni bambini (neonati prematuri e possibilmente neonati CF) gli acidi grassi a catena più lunga possono essere componenti dietetici essenziali.

Gli acidi grassi n-3 a 20 e 22 atomi di carbonio (EPA e DHA) inibiscono la desaturasi 0-6 e riducono la sintesi di AA dall'acido linoleico (18:2 n-6). (10) Pertanto, l'aggiunta sbilanciata di DHA alle diete infantili può determinare una composizione anomala degli acidi grassi nei tessuti. Approfittare di questa inibizione della desaturasi alimentando i bambini con una formula con DHA ma senza AA potrebbe essere vantaggioso per i bambini con FC supponendo che abbiano livelli tissutali di AA intrinsecamente elevati e livelli di DHA ridotti. Tuttavia, tale strategia non è stata testata e poiché esiste un normale rapporto AA/DHA nei tessuti che non esprimono CFTR, questa strategia potrebbe mettere i neonati CF a rischio di sviluppo cerebrale anormale alterando i normali rapporti neurali AA/DHA. Sembra prudente fornire sia AA che DHA ai neonati CF in livelli coerenti con quelli trovati nel latte materno umano.

C'è una grande variazione nel contenuto di acidi grassi polinsaturi a catena lunga del latte materno umano a seconda della dieta della madre con livelli di DHA che vanno da un minimo dello 0,2% di acidi grassi nelle donne che seguono diete vegetariane al 2,78% di acidi grassi nelle donne cinesi che seguono una dieta marina (9,15). Il DHA ha ottenuto lo status GRAS ("generalmente riconosciuto come sicuro") dalla FDA, aprendo la strada all'aggiunta agli alimenti per lattanti. Recentemente, Mead Johnson e Ross Laboratories hanno rilasciato formule per lattanti arricchite con acidi grassi polinsaturi a catena lunga, in particolare AA e DHA. Molti studi hanno dimostrato la sicurezza di queste formule (13,14,16,17).

Dato che il latte materno contiene bassi livelli di DHA e la formula tradizionale no, è ragionevole pensare che l'allattamento al seno possa essere benefico per i bambini con FC. Pochissimi studi hanno esaminato questa domanda. Negli anni '60 e '70 diversi autori hanno messo in guardia contro l'allattamento al seno perché si riteneva che precipitasse stati ipoproteinemici ed edematosi (18,19). (20) Nel 1991 Holliday et al (21) sono stati in grado di dimostrare un miglioramento della crescita nei neonati CF allattati al seno rispetto a quelli che non lo erano. Questo studio ha dimostrato che l'allattamento al seno era sicuro per i bambini con FC e possibilmente benefico.

Una recente indagine nazionale ha dimostrato un'associazione tra l'allattamento al seno e il miglioramento dei risultati negli individui CF (22). Non è chiaro se ciò sia dovuto al DHA, ad altri componenti del latte materno non presenti nelle formule commerciali o a fattori sociali. Correlata a questo risultato dell'indagine è l'osservazione che alcuni topi knockout CFTR non sviluppano insufficienza pancreatica e sintomi gastrointestinali CF fino a quando non vengono svezzati dal latte materno (Steven Freedman, comunicazione personale). Il latte materno di topo, come il latte umano, contiene DHA. Sebbene il 15% degli esseri umani con FC nasca con evidente insufficienza pancreatica e ostruzione intestinale (meconio ileo), molti non sono sintomatici il primo giorno di vita. L'insufficienza pancreatica sembra essere una variabile continua, non discreta, con il cambiamento dello stato di sufficienza pancreatica nel tempo osservato in molti pazienti. In uno studio, solo il 60% dei neonati con FC diagnosticati utilizzando lo screening neonatale sono stati rilevati come pancreatici insufficienti alla diagnosi, come determinato da studi sul grasso fecale di 72 ore (23). A 12 mesi di età il malassorbimento dei grassi è stato osservato nel 92% di questa coorte. Questi risultati sono simili a quelli di Waters et al (24) che hanno visto anche una crescente prevalenza di disfunzione pancreatica nel tempo. Si ipotizza che un intervento precoce con una formula contenente DHA possa rallentare la distruzione infiammatoria del pancreas osservata negli esseri umani durante il primo anno di vita.

LIPIL, prodotto da Mead Johnson ha lo 0,32% di grassi come DHA. Mead Johnson ha realizzato una formula con tre volte questa quantità di DHA per questo studio. La formula in studio, denominata LIPIL x 3, contiene lo 0,96% di acidi grassi come DHA e conserva la stessa concentrazione di AA (0,64%) della formula commerciale. Questa formula soddisfa la designazione FDA GRAS e non richiede un IND per l'uso in una sperimentazione clinica.

I neonati umani hanno prosperato per decenni con le formule standard disponibili; non è chiaro se i neonati a termine traggano beneficio dagli acidi grassi polinsaturi a catena lunga forniti dalle formule più recenti. Le prove indicano che i neonati a termine si comportano bene con la formula convenzionale o con l'integrazione di acidi grassi, quindi non vi è alcun dilemma etico in un confronto in doppio cieco di queste formule.

Screening neonatale per la fibrosi cistica Molti stati hanno iniziato a eseguire lo screening neonatale per la fibrosi cistica. Ad esempio, il Massachusetts ha iniziato lo screening per la FC nel febbraio 1999. Questo programma utilizza sia la misurazione IRT che l'analisi di 39 mutazioni. Questo si è rivelato molto buono per rilevare i bambini con FC nelle prime fasi della vita, l'età media alla diagnosi è di 16 giorni (Anne Commeau, comunicazione personale). Molti altri stati hanno iniziato a eseguire lo screening neonatale per la FC utilizzando un algoritmo simile o un algoritmo IRT/IRT in cui vengono analizzati due campioni di sangue a distanza di giorni IRT. Rispetto ai bambini diagnosticati con metodi convenzionali, Farrell et al (25,26) hanno mostrato un miglioramento dello stato nutrizionale dei pazienti CF rilevati dallo screening neonatale. Si ritiene che una migliore nutrizione porterà a una migliore funzione polmonare più avanti nella vita, ma fino ad oggi ciò non è stato dimostrato. Infatti, la scoperta che è possibile che lo screening neonatale possa portare ad una precoce acquisizione di Pseudomonas aeruginosa ha preoccupato alcuni clinici circa l'utilità dello screening neonatale per questa malattia (27,28). Pertanto, la FC può essere rilevata nelle prime fasi della vita utilizzando lo screening neonatale e questo ha dimostrato di portare a benefici nutrizionali e possibilmente polmonari nel tempo.

L'obiettivo di questo studio è vedere se un semplice intervento nelle prime fasi della vita in quei bambini con diagnosi di FC attraverso lo screening neonatale può fare la differenza nella progressione della loro malattia. Si ipotizza che se gli esseri umani rispondono al DHA in modo simile ai topi knockout CFTR, l'integrazione della dieta di questi bambini con DHA nelle prime fasi della vita fornirà protezione dalle malattie pancreatiche e dall'infiammazione polmonare.