DHA-val dúsított tápszer alkalmazása cisztás fibrózisban szenvedő csecsemőknél (DHA)

Ez a tanulmány a CF- és a nem-CF-kutatás több területét egyesíti: az a megállapítás, hogy a CF-knock-out egerek AA/DHA arányban abnormalitást mutatnak a CFTR-t expresszáló szövet membránhoz kötött zsírsavaiban; az a tény, hogy a CF-knock-out egerekkel táplált DHA nagyon nagy dózisa képes korrigálni az ezeknél az állatoknál tapasztalt rendellenességek közül sok; az emberi anyatej zsírsavtartalmának kutatása; a szoptatás hatásai CF-ben; valamint az a tény, hogy az újszülöttek CF-szűrése egyre szélesebb körben elterjedt, és már nagyon korai életszakaszban terápiás beavatkozásokat tesz lehetővé. Ez az első olyan tanulmány, amelyről tudomásunk van, hogy terápiás beavatkozást vizsgáljanak olyan gyermekeknél, akiknél újszülött-szűréssel diagnosztizáltak CF-t.

Zsírsav-anyagcsere CF-ben Évek óta felismerték, hogy a CF-ben szenvedő betegek zsírsavprofilja rendellenességeket mutat.(1) Kezdetben ezt másodlagosnak vélték az esszenciális zsírok felszívódása miatt. 1986-ban azonban a Strandvik laboratóriuma azt javasolta, hogy a CF-ben szenvedő betegek elsődleges problémája a zsírsav-forgalom (különösen az arachidonsav-anyagcsere) rendellenessége (2). A közelmúltban Freedman és munkatársai (3) kimutatták, hogy a CFTR-knockout egerek membránhoz kötött, hosszú láncú többszörösen telítetlen zsírsavakban abnormalitást mutatnak a CFTR-t expresszáló szövetekben, ahol az arachidonsav (AA) és a dokozahexánsav (DHA) aránya megnövekedett a kontroll állatokhoz képest. . Azt is kimutatták, hogy a nagy dózisú DHA-val dúsított tápszerrel történő terápia visszafordítja a lipidrendellenességet, és javítja az ezeknél az egereknél tapasztalt hasnyálmirigy-elváltozásokat, valamint csökkenti a belélegzett lipopoliszacharidra adott gyulladásos választ (3,4).

Freedman és munkatársai (5) kimutatták, hogy a membránhoz kötött zsírsavak eltérései a CFTR-t expresszáló szövetekben emberben hasonlóak a CF-knockout egereknél tapasztaltakhoz. Ők és Strandvik és munkatársai (6) kimutatták, hogy ez a zsírsav-rendellenesség a genotípustól függ, és a „súlyos” mutációkkal (hasnyálmirigy-elégtelenséggel összefüggő mutációk) szenvedő betegeknél súlyosabb zsírsav-rendellenességeket találtak. Azt, hogy ez a rendellenesség a betegség elsődleges része, és nem másodlagos a felszívódási zavar miatt, alátámasztja az a tény, hogy az obligát heterozigóták zsírsav-rendellenességei az érintett egyedek és a normál kontrollok között vannak (5). Összefoglalva, a zsírsav-rendellenességek a CF elsődleges hibájának tűnnek, és közvetlenül összefüggenek a beteg genotípusával. Ezen túlmenően a zsírsav-kiegyensúlyozatlanság étrendi korrekciója javítja az egerek tüneteit. A CF-betegek zsírsav-egyensúlyának kijavítására irányuló korábbi humán vizsgálatok az AA és a DHA 18 szén-prekurzorára összpontosítottak (például 7. referencia), vagy nagyon rövid kezelési időszakokat alkalmaztak eikozapentaénsavval (EPA) (ami nem volt hatásos Freedman egerek) olyan egyéneknél, akiknél már kialakult a betegség (8).

Emberi anyatej és szoptatás CF-ben Az emberi anyatej alacsony DHA-szintet tartalmaz, de a standard csecsemőtápszer nem (9).

A hagyományos anyatej-helyettesítő tápszerek, mint például a Similac és az Enfamil, 18 szénatomos zsírsavat tartalmaznak a hosszú szénláncú többszörösen telítetlen zsírsavak forrásaként. Ide tartozik a linolsav (18 szénatomos, 2 kettős kötés, az utolsó kettős kötés 6 szénatomos a metilvégtől; 18:2n-6) és a linolénsav (18:3n-3). Tizennyolc szén-zsírsavat lehet telítetleníteni és megnyújtani, hogy AA-t (20:4n-6) és DHA-t (22:6n-3) állítsanak elő, amelyek azután beépülnek a membránfoszfolipidekbe (10). Alternatív megoldásként ez a 18 szén-zsírsav 0-oxidálható a mitokondriumokban, és energiaforrásként használható fel. Az AA és a DHA szükséges az agy növekedéséhez. (11) Az agy növekedésének leggyorsabb időszaka a harmadik trimeszter, és valószínűnek tűnik, hogy ez a legfontosabb időszak ezeknek a zsírsavaknak a magzat általi felhalmozódására. A koraszülött csecsemők az utolsó trimeszterben lemaradnak az AA és a DHA méhlepényből történő átviteléről. Emellett nagyobb valószínűséggel kell hosszú szénláncú, többszörösen telítetlen zsírsavakat használniuk energiaforrásként, mivel a légúti betegségek miatt korlátozott a kalóriabevitelük és megnövekedett kalóriafelhasználásuk. Ezért nem meglepő, hogy az AA-val és DHA-val kiegészített tápszerekről azt találták, hogy mélyrehatóbb hatással vannak a koraszülöttekre, mint a koraszülöttekre. Valójában azt találták, hogy az AA-t és DHA-t tartalmazó új tápszerek javítják a koraszülöttek idegrendszeri fejlődését (12). Azonban vita van afelől, hogy vannak-e idegfejlődési előnyei annak, ha a kifejlett csecsemőket zsírsavval kiegészített tápszerrel etetik, miközben egyes szerzők jótékony hatásról számoltak be (13), míg mások (beleértve egy nagyon nagy, kettős vak, randomizált vizsgálatot (14) nem találtak). bármilyen különbség a normál tápszerrel táplált csecsemők és a hosszú láncú, többszörösen telítetlen zsírsavval kiegészített tápszert kapó csecsemők között. Mivel az agyszövet nem fejezi ki a CFTR-t, és az agyi AA és DHA szintje nem volt kóros Freedman egérkísérleteiben (3), valószínűtlennek tűnik, hogy a CF-ben szenvedő teljes idős embereknek az általános populációétól eltérő, csökkent agyi DHA-szinthez kapcsolódó idegrendszeri fejlődési problémái lennének.

A szövetekben korlátozott n-3 zsírsav-tartalék van, ami a DHA gyorsabb megjelenését eredményezi, mint az AA kiürülése olyan csecsemőknél, akik korlátozott zsírsavbevitellel rendelkeznek. Ez eltúlozható CF-ben szenvedő csecsemőknél a CFTR-t expresszáló szövetekben, amelyekben már alacsony a DHA. Az étrendi AA és DHA előnyösen szöveti szerkezeti lipidekké acilezett, míg az étkezési 18 szénatomos n-3 és n-6 zsírsavak könnyebben felhasználhatók energiaforrásként (10). Így egyes csecsemők (koraszülöttek és esetleg CF-csecsemők) számára a hosszabb láncú zsírsavak esszenciális étrend-összetevők lehetnek.

A 20 és 22 szénatomos n-3 zsírsavak (EPA és DHA) gátolják a 0-6 deszaturázt és csökkentik az AA linolsavból történő szintézisét (18:2 n-6). (10) Ezért a DHA kiegyensúlyozatlan hozzáadása a csecsemők étrendjéhez rendellenes szöveti zsírsav-összetételt eredményezhet. Ennek a deszaturáz-gátlásnak a kihasználása, ha DHA-t tartalmazó, de AA-t nem tartalmazó tápszerrel etetik a csecsemőket, előnyös lehet a CF-ben szenvedő csecsemők számára, feltételezve, hogy a szövetek AA-szintje eleve megemelkedett, a DHA-szintjük pedig csökkent. Az ilyen stratégiát azonban nem tesztelték, és mivel a nem CFTR-t expresszáló szövetekben normális AA/DHA arány van, ez a stratégia a CF csecsemőket a normális neurális AA/DHA arány megváltoztatásával a rendellenes agyfejlődés kockázatának teheti ki. Körültekintőnek tűnik, ha az AA-t és a DHA-t is a CF-es csecsemőknek a humán anyatejben találtnak megfelelő szinten kell biztosítani.

Az anyatej hosszú szénláncú többszörösen telítetlen zsírsavtartalma nagy eltéréseket mutat az anya étrendjétől függően, a DHA szintje a vegetáriánus étrendet követő nők zsírsavainak 0,2%-ától a kínai nők zsírsavainak 2,78%-áig terjed. tengeri étrend (9,15). A DHA GRAS státuszt ("általánosan biztonságosnak elismert") kapott az FDA-tól, így szabad utat engedve az anyatej-helyettesítő tápszerekhez. A közelmúltban a Mead Johnson és a Ross Laboratories hosszú szénláncú többszörösen telítetlen zsírsavakkal, különösen AA-val és DHA-val dúsított anyatej-helyettesítő tápszereket bocsátott ki. Számos tanulmány igazolta ezeknek a képleteknek a biztonságosságát (13,14,16,17).

Tekintettel arra, hogy az anyatej alacsony DHA-szintet tartalmaz, és a hagyományos tápszer nem, ésszerű azt gondolni, hogy a szoptatás előnyös lehet a CF-ben szenvedő gyermekek számára. Nagyon kevés tanulmány foglalkozott ezzel a kérdéssel. Az 1960-as és 1970-es években több szerző óva intett a szoptatástól, mert úgy érezték, hogy hipoproteinémiás, ödémás állapotokat vált ki (18,19). 1990-re a CF-központok 77%-a javasolta a szoptatást a CF-ben szenvedő csecsemők számára (ami azt jelenti, hogy 23%-uk nem). (20) 1991-ben Holliday és munkatársai (21) jobb növekedést tudtak kimutatni azoknál a CF-es csecsemőknél, akiket szoptattak, összehasonlítva azokkal, akiket nem tápláltak. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a szoptatás biztonságos volt a CF-ben szenvedő csecsemők számára, és valószínűleg előnyös is.

Egy közelmúltban végzett országos felmérés összefüggést mutatott ki a szoptatás és a CF-betegeknél a javuló kimenetel között (22). Nem világos, hogy ez a DHA-nak, az anyatej egyéb, a kereskedelmi tápszerekben nem található összetevőinek vagy társadalmi tényezőknek köszönhető-e. Ehhez a felmérési eredményhez kapcsolódik az a megfigyelés, hogy egyes CFTR knockout egereknél nem alakul ki hasnyálmirigy-elégtelenség és CF gasztrointesztinális tünetek, amíg el nem választják az anyatejtől (Steven Freedman, személyes kommunikáció). Az egér anyateje az emberi tejhez hasonlóan DHA-t tartalmaz. Bár a CF-ben szenvedő emberek 15%-a nyilvánvaló hasnyálmirigy-elégtelenséggel és bélelzáródással (meconium ileus) születik, sokuk élete első napján nem tünet. A hasnyálmirigy-elégtelenség folyamatos, nem diszkrét változónak tűnik, a hasnyálmirigy-elégtelenség állapotának időbeli változásával sok betegnél megfigyelhető. Egy vizsgálatban az újszülöttszűréssel diagnosztizált CF-ben szenvedő csecsemők mindössze 60 százalékánál észlelték a hasnyálmirigy-elégtelenséget a diagnóziskor, amint azt 72 órás székletzsír-vizsgálatok határozták meg (23). 12 hónapos korukra ennek a kohorsznak a 92%-ánál zsírfelszívódási zavart észleltek. Ezek az eredmények hasonlóak Waters és munkatársai eredményeihez (24), akik szintén a hasnyálmirigy-működési zavarok gyakoriságának növekedését látták az idő múlásával. Feltételezik, hogy a korai beavatkozás DHA-tartalmú formulával lelassíthatja a hasnyálmirigy gyulladásos pusztítását, amely az embereknél az élet első évében megfigyelhető.

A Mead Johnson által gyártott LIPIL 0,32% zsírt tartalmaz DHA-ként. Mead Johnson háromszor ekkora mennyiségű DHA-t tartalmazó formulát készített ehhez a tanulmányhoz. A LIPIL x 3-nak nevezett vizsgálati képlet 0,96% zsírsavat tartalmaz DHA-ként, és megtartja ugyanazt az AA-koncentrációt (0,64%), mint a kereskedelmi formula. Ez a képlet megfelel az FDA GRAS jelölésének, és nem igényel IND-t a klinikai vizsgálatok során.

Az emberi csecsemők évtizedek óta boldogulnak a rendelkezésre álló szabványos tápszerekkel; továbbra is tisztázatlan, hogy a kifejlett csecsemők részesülnek-e az újabb tápszerek által biztosított hosszú szénláncú többszörösen telítetlen zsírsavakból. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a koraszülött csecsemők jól viselik a hagyományos vagy zsírsavval kiegészített tápszert, így nincs etikai dilemma e tápszerek kettős vak összehasonlításával kapcsolatban.

Újszülöttek CF szűrése Sok állam megkezdte az újszülöttek cisztás fibrózis szűrését. Például Massachusetts 1999 februárjában kezdte meg a CF szűrését. Ez a program IRT mérést és 39 mutáció elemzést is használ. Ez nagyon jónak bizonyult a CF-ben szenvedő gyermekek korai életkorban történő kimutatására, a diagnózis felállításának medián életkora 16 nap (Anne Commeau, személyes kommunikáció). Sok más állam megkezdte az újszülöttek CF-szűrését egy hasonló algoritmus vagy egy IRT/IRT algoritmus alkalmazásával, amelyben két vérmintát elemeznek IRT napok különbséggel. A hagyományos módszerekkel diagnosztizált gyerekekkel összehasonlítva Farrell és munkatársai (25, 26) az újszülött-szűréssel kimutatott CF-betegek tápláltsági állapotának javulását mutatták ki. Úgy gondolják, hogy a jobb táplálkozás a tüdőfunkció javulásához vezet az élet későbbi szakaszában, de ez a mai napig nem bizonyított. Valójában az a megállapítás, hogy lehetséges, hogy az újszülöttek szűrése a Pseudomonas aeruginosa korábbi megszerzéséhez vezethet, egyes klinikusokat aggaszt az újszülöttek szűrésének hasznossága miatt (27, 28). Így a CF korai életkorban kimutatható az újszülöttek szűrésével, és ez idővel táplálkozási és esetleg pulmonális előnyökhöz vezet.

Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja, hogy az újszülött-szűréssel diagnosztizált CF-vel diagnosztizált gyermekek életének korai szakaszában végzett egyszerű beavatkozás megváltoztathatja-e betegségük előrehaladását. Feltételezik, hogy ha az emberek a DHA-ra hasonló módon reagálnak, mint a CFTR knockout egerek, akkor ezeknek a csecsemőknek az étrendjének DHA-val történő kiegészítése korai életkorban védelmet nyújt a hasnyálmirigy-betegség és a tüdőgyulladás ellen.