Brug af formel beriget med DHA hos spædbørn med cystisk fibrose (DHA)

Denne undersøgelse samler flere områder af CF- og ikke-CF-forskning: opdagelsen af, at CF-knock-out-mus udviser en abnormitet i AA/DHA-forholdet i membranbundne fedtsyrer fra væv, som udtrykker CFTR; det faktum, at meget høje doser af DHA fodret til CF-knock-out-mus kan korrigere mange af de abnormiteter, der ses hos disse dyr; forskning i fedtsyreindhold i human modermælk; virkningerne af amning ved CF; og det faktum, at nyfødtscreening for CF bliver mere udbredt og kan give mulighed for terapeutiske indgreb meget tidligt i livet. Dette er den første undersøgelse, som vi er opmærksomme på, der ser på en terapeutisk intervention hos børn diagnosticeret med CF ved nyfødtscreening.

Fedtsyremetabolisme ved CF Det har i årevis været anerkendt, at patienter med CF har abnormiteter i deres fedtsyreprofil.(1) Oprindeligt blev dette anset for at være sekundært til malabsorption af essentielle fedtstoffer. Men i 1986 foreslog Strandviks laboratorium, at en abnormitet i fedtsyreomsætningen (specifikt arachidonsyremetabolisme) var et primært problem hos patienter med CF(2). For nylig har Freedman et al (3) vist, at CFTR-knockout-mus har en abnormitet i membranbundne langkædede flerumættede fedtsyrer i CFTR-udtrykkende væv med et øget forhold mellem arachidonsyre (AA) og docosahexansyre (DHA) sammenlignet med kontroldyr . De har også vist, at terapi med modermælkserstatning beriget med høje doser af DHA reverserer lipidabnormiteten og forbedrer bugspytkirtlens kanalændringer, der ses hos disse mus, og mindsker det inflammatoriske respons på inhaleret lipopolysaccharid(3,4).

Freedman et al (5) har vist, at abnormiteter i membranbundne fedtsyrer i CFTR-udtrykkende væv hos mennesker ligner dem, der ses hos CF-knockout-mus. De og Strandvik et al(6) har vist, at denne fedtsyreabnormitet er afhængig af genotype med mere alvorlige fedtsyreabnormiteter fundet hos patienter med "alvorlige" mutationer (mutationer forbundet med bugspytkirtelinsufficiens). At denne abnormitet er en primær del af sygdommen og ikke sekundær til malabsorption understøttes af det faktum, at obligate heterozygoter har fedtsyreabnormiteter mellem berørte individer og normale kontroller(5). Sammenfattende ser fedtsyreabnormiteter ud til at være en primær defekt i CF og er direkte relateret til patientens genotype. Desuden forbedrer kostkorrektion af denne fedtsyreubalance symptomer hos mus. Tidligere humane undersøgelser, der ser på korrektion af fedtsyreubalancer hos CF-patienter, har fokuseret på de 18 kulstofprækursorer til AA og DHA (for eksempel reference 7) eller har brugt meget korte behandlingsperioder med eicosapentaensyre (EPA) (som ikke var effektiv i Freedmans mus) hos personer, der allerede har etableret sygdom (8).

Human brystmælk og amning i CF Human modermælk indeholder lave niveauer af DHA, men standard modermælkserstatning gør det ikke (9).

Traditionelle modermælkserstatninger som Similac og Enfamil har 18 kulstoffedtsyrer som deres kilde til langkædede flerumættede fedtsyrer. Disse omfatter linolsyre (18 carbonatomer, 2 dobbeltbindinger, den sidste dobbeltbinding 6 carbonatomer fra methylenden; 18:2n-6) og linolensyre (18:3n-3). Atten kulstoffedtsyrer kan være umættede og forlængede for at danne AA (20:4n-6) og DHA (22:6n-3), som derefter inkorporeres i membranphospholipider (10). Alternativt kan disse 18 kulstoffedtsyrer 0-oxideres i mitokondrier og bruges som energikilde. AA og DHA er nødvendige for hjernens vækst.(11) Den hurtigste periode med hjernevækst er tredje trimester, og det forekommer sandsynligt, at dette er den vigtigste periode for ophobning af disse fedtsyrer hos fosteret. For tidligt fødte spædbørn går glip af placentaoverførsel af AA og DHA i sidste trimester. De er også mere tilbøjelige til at bruge langkædede flerumættede fedtsyrer som energikilde, da de kan have begrænset kalorieindtag og øget kalorieforbrug på grund af luftvejssygdomme. Det er derfor ikke overraskende, at AA- og DHA-suppleret modermælkserstatning ville vise sig at have en mere dybtgående effekt på for tidligt fødte spædbørn end på terminsbørn. Faktisk har nye formler indeholdende AA og DHA vist sig at forbedre neuroudviklingen hos for tidligt fødte spædbørn (12). Der er dog uenighed om, hvorvidt der er neuroudviklingsmæssige fordele ved, at fuldbårne spædbørn fodres med fedtsyresuppleret modermælkserstatning, hvor nogle forfattere rapporterer en fordel (13) og andre (herunder en meget stor, dobbeltblind, randomiseret undersøgelse(14), der ikke fandt enhver forskel mellem fuldbårne spædbørn fodret med standard modermælkserstatning og dem, der får langkædet flerumættet fedtsyresuppleret modermælkserstatning. Da hjernevæv ikke udtrykker CFTR, og hjerneniveauer af AA og DHA ikke var unormale i Freedmans museeksperimenter (3), forekommer det usandsynligt, at fuldbårne mennesker med CF ville have neuroudviklingsproblemer relateret til nedsatte DHA-niveauer i hjernen, der adskiller sig fra den generelle befolkning.

Der er en begrænset reserve af n-3 fedtsyrer i væv, hvilket resulterer i hurtigere indtræden af ​​DHA end AA-depletering hos spædbørn, som har et begrænset indtag af fedtsyrer. Dette kunne være overdrevet hos spædbørn med CF i CFTR-udtrykkende væv, som allerede er lavt i DHA. AA og DHA i kosten acyleres fortrinsvis til vævsstrukturelle lipider, hvorimod 18 carbon n-3 og n-6 fedtsyrer i kosten lettere kan bruges som energikilde (10). For nogle spædbørn (for tidligt fødte spædbørn og muligvis CF-børn) kan de længere kædede fedtsyrer således være essentielle kostkomponenter.

20 og 22 carbon n-3 fedtsyrerne (EPA og DHA) hæmmer 0-6 desaturase og reducerer syntesen af ​​AA fra linolsyre (18:2 n-6). (10) Derfor kan ubalanceret tilsætning af DHA til spædbørns diæter resultere i unormal vævsfedtsyresammensætning. At drage fordel af denne desaturase-hæmning ved at fodre spædbørn med en formel med DHA, men uden AA, kan være gavnlig for spædbørn med CF, forudsat at de har iboende forhøjede AA-vævsniveauer og nedsatte DHA-niveauer. En sådan strategi er imidlertid ikke blevet testet, og da der er et normalt AA/DHA-forhold i ikke-CFTR-udtrykkende væv, kan denne strategi sætte CF-børn i risiko for abnorm hjerneudvikling ved at ændre normale neurale AA/DHA-forhold. Det forekommer fornuftigt at give både AA og DHA til CF-børn i niveauer, der stemmer overens med dem, der findes i human modermælk.

Der er stor variation i indholdet af langkædede flerumættede fedtsyrer i modermælk afhængigt af moderens kost med DHA-niveauer, der spænder fra så lidt som 0,2 % af fedtsyrerne hos kvinder på vegetarisk diæt til 2,78 % af fedtsyrerne hos kinesiske kvinder på en marin diæt (9,15). DHA er blevet tildelt GRAS-status ("generelt anerkendt som sikker") af FDA, hvilket åbner vejen for tilsætning til modermælkserstatninger. For nylig har Mead Johnson og Ross Laboratories frigivet modermælkserstatninger beriget med langkædede flerumættede fedtsyrer, specifikt AA og DHA. Mange undersøgelser har vist sikkerheden ved disse formler (13,14,16,17).

I betragtning af at modermælk indeholder lave niveauer af DHA og traditionel modermælkserstatning ikke gør, er det rimeligt at tro, at amning kan være gavnligt for børn med CF. Meget få undersøgelser har set på dette spørgsmål. I 1960'erne og 1970'erne advarede adskillige forfattere mod amning, fordi det mentes at fremkalde hypoproteinemiske, ødematøse tilstande (18,19). I 1990 anbefalede 77 % af CF-centrene amning til spædbørn med CF (hvilket betyder, at 23 % ikke var det). (20) I 1991 var Holliday et al (21) i stand til at påvise forbedret vækst hos CF-spædbørn, der blev ammet, sammenlignet med dem, der ikke blev det. Denne undersøgelse viste, at amning var sikkert for spædbørn med CF og muligvis gavnligt.

En nylig landsdækkende undersøgelse har vist en sammenhæng mellem amning og forbedret resultat hos CF-individer (22). Om dette skyldes DHA, andre bestanddele af modermælk, der ikke findes i kommerciel modermælkserstatning, eller sociale faktorer er ikke klart. Relateret til dette undersøgelsesresultat er observationen, at nogle CFTR-knockout-mus ikke udvikler bugspytkirtelinsufficiens og CF-gastrointestinale symptomer, før de er vænnet fra deres modermælk (Steven Freedman, personlig meddelelse). Musemodermælk indeholder ligesom modermælk DHA. Selvom 15 % af mennesker med CF er født med tydelig bugspytkirtelinsufficiens og tarmobstruktion (meconium ileus), er mange ikke symptomatiske på dag ét af livet. Pancreasinsufficiens ser ud til at være en kontinuerlig, ikke diskret, variabel med ændring i pancreasinsufficiensstatus over tid set hos mange patienter. I en undersøgelse blev kun tres procent af spædbørn med CF diagnosticeret ved hjælp af nyfødtscreening noteret for at være utilstrækkelig fra bugspytkirtlen ved diagnosen som bestemt af 72-timers fækalfedtundersøgelser (23). Ved 12 måneders alderen sås fedtmalabsorption i 92 % af denne kohorte. Disse resultater ligner dem fra Waters et al (24), som også så en stigende forekomst af bugspytkirteldysfunktion over tid. Det spekuleres i, at tidlig intervention med en DHA-holdig formel kan bremse den inflammatoriske ødelæggelse af bugspytkirtlen, som ses hos mennesker i løbet af det første leveår.

LIPIL, fremstillet af Mead Johnson, har 0,32% fedt som DHA. Mead Johnson har lavet en formel med tre gange denne mængde DHA til denne undersøgelse. Undersøgelsesformlen, betegnet LIPIL x 3, har 0,96 % fedtsyrer som DHA og bevarer den samme AA-koncentration (0,64 %) som den kommercielle formel. Denne formel opfylder FDA GRAS-betegnelsen og kræver ikke en IND til brug i et klinisk forsøg.

Menneskelige spædbørn har trives i årtier med de standardformler, der har været tilgængelige; det er stadig uklart, om fuldbårne spædbørn har gavn af de langkædede flerumættede fedtsyrer, der leveres af de nyere formler. Beviser tyder på, at terminsbørn klarer sig godt med enten konventionel eller fedtsyresuppleret modermælkserstatning, så der er ikke noget etisk dilemma ved en dobbeltblind sammenligning af disse formler.

Nyfødtscreening for CF Mange stater er begyndt at udføre nyfødtscreening for cystisk fibrose. For eksempel begyndte Massachusetts screening for CF i februar 1999. Dette program anvender både IRT-måling og 39 mutationsanalyse. Dette har vist sig at være meget godt til at opdage børn med CF tidligt i livet, medianalderen ved diagnosen er 16 dage (Anne Commeau, personlig meddelelse). Mange andre stater er begyndt at udføre nyfødtscreening for CF ved hjælp af en lignende algoritme eller en IRT/IRT-algoritme, hvor to blodprøver analyseres med IRT-dages mellemrum. Sammenlignet med børn diagnosticeret ved konventionelle metoder, har Farrell et al (25,26) vist forbedring i ernæringsstatus hos CF-patienter påvist ved nyfødtscreening. Det antages, at forbedret ernæring vil føre til forbedret lungefunktion senere i livet, men det er til dato ikke bevist. Faktisk har opdagelsen af, at det er muligt, at nyfødtscreening kan føre til tidligere erhvervelse af Pseudomonas aeruginosa, bekymret nogle klinikere om nytten af ​​nyfødtscreening for denne sygdom (27,28). CF kan således påvises tidligt i livet ved hjælp af nyfødtscreening, og dette har vist sig at føre til ernæringsmæssige og muligvis pulmonale fordele over tid.

Det er målet med denne undersøgelse at se, om en simpel intervention tidligt i livet hos de børn diagnosticeret med CF via nyfødtscreening kan gøre en forskel i udviklingen af ​​deres sygdom. Det er en hypotese, at hvis mennesker reagerer på DHA på samme måde som CFTR-knockout-mus, så vil tilskud af disse spædbørns diæter med DHA tidligt i livet give beskyttelse mod bugspytkirtelsygdom og lungebetændelse.