Uso de Fórmula Enriquecida com DHA em Lactentes com Fibrose Cística (DHA)

Este estudo reúne várias áreas de pesquisa CF e não CF: a constatação de que camundongos knock-out CF exibem uma anormalidade na proporção AA/DHA em ácidos graxos ligados à membrana de tecido que expressa CFTR; o fato de que doses muito altas de DHA administradas a camundongos nocauteados para FC podem corrigir muitas das anormalidades observadas nesses animais; pesquisa sobre teor de ácidos graxos no leite materno humano; os efeitos da amamentação na FC; e o fato de que a triagem neonatal para FC está se tornando mais difundida e pode permitir intervenções terapêuticas muito cedo na vida. Este é o primeiro estudo de que temos conhecimento que analisa uma intervenção terapêutica em crianças diagnosticadas com FC por triagem neonatal.

Metabolismo de ácidos graxos na FC Há anos é reconhecido que os pacientes com FC apresentam anormalidades em seu perfil de ácidos graxos.(1) Inicialmente, isso foi considerado secundário à má absorção de gorduras essenciais. No entanto, em 1986, o laboratório de Strandvik propôs que uma anormalidade na renovação dos ácidos graxos (especificamente no metabolismo do ácido araquidônico) era um problema primário em pacientes com FC(2). Mais recentemente, Freedman et al (3) mostraram que camundongos nocaute CFTR têm uma anormalidade nos ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa ligados à membrana em tecidos que expressam CFTR com uma proporção aumentada de ácido araquidônico (AA) para ácido docosahexanóico (DHA) em comparação com animais de controle . Eles também demonstraram que a terapia com fórmula fortificada com altas doses de DHA reverte a anormalidade lipídica e melhora as alterações do ducto pancreático observadas nesses camundongos e diminui a resposta inflamatória ao lipopolissacarídeo inalado(3,4).

Freedman et al (5) passaram a mostrar que as anormalidades nos ácidos graxos ligados à membrana em tecidos que expressam CFTR em humanos são semelhantes às observadas em camundongos knockout CF. Eles e Strandvik et al(6) mostraram que essa anormalidade de ácidos graxos é dependente do genótipo com anormalidades de ácidos graxos mais graves encontradas em pacientes com mutações "graves" (mutações associadas à insuficiência pancreática). O fato de que esta anormalidade é uma parte primária da doença e não secundária à má absorção é apoiado pelo fato de que heterozigotos obrigatórios têm anormalidades de ácidos graxos intermediárias entre indivíduos afetados e controles normais(5). Em resumo, as anormalidades dos ácidos graxos parecem ser um defeito primário na FC e estão diretamente relacionadas ao genótipo do paciente. Além disso, a correção dietética desse desequilíbrio de ácidos graxos melhora os sintomas em camundongos. Estudos anteriores em humanos analisando a correção de desequilíbrios de ácidos graxos em pacientes com FC focaram nos precursores de 18 carbonos de AA e DHA (referência 7, por exemplo) ou usaram períodos de tratamento muito breves com ácido eicosapentaenóico (EPA) (que não foi eficaz em camundongos de Freedman) em indivíduos que já têm a doença estabelecida (8).

Leite materno humano e amamentação na FC O leite materno humano contém baixos níveis de DHA, mas a fórmula infantil padrão não (9).

As fórmulas infantis tradicionais, como Similac e Enfamil, têm ácidos graxos de 18 carbonos como fonte de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa. Estes incluem ácido linoleico (18 carbonos, 2 ligações duplas, a última ligação dupla 6 carbonos da extremidade metil; 18:2n-6) e ácido linolênico (18:3n-3). Ácidos graxos de dezoito carbonos podem ser dessaturados e alongados para formar AA (20:4n-6) e DHA (22:6n-3) que são então incorporados em fosfolipídios de membrana (10). Alternativamente, esses ácidos graxos de 18 carbonos podem ser oxidados em 0 nas mitocôndrias e usados ​​como fonte de energia. AA e DHA são necessários para o crescimento do cérebro.(11) O período mais rápido de crescimento cerebral é o terceiro trimestre e parece provável que este seja o período mais importante para o acúmulo desses ácidos graxos pelo feto. Bebês prematuros perdem a transferência placentária de AA e DHA no último trimestre. Eles também são mais propensos a precisar usar ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa como fonte de energia, pois podem ter ingestão calórica limitada e aumento do gasto calórico devido a doenças respiratórias. Não é surpreendente, portanto, que as fórmulas suplementadas com AA e DHA tenham um efeito mais profundo sobre bebês prematuros do que nascidos a termo. De fato, descobriu-se que novas fórmulas contendo AA e DHA melhoram o neurodesenvolvimento em bebês prematuros (12). No entanto, há controvérsia sobre se há ou não vantagens no neurodesenvolvimento para bebês a termo alimentados com fórmula suplementada com ácido graxo, com alguns autores relatando um benefício (13) e outros (incluindo um grande estudo duplo-cego randomizado (14) não encontrando qualquer diferença entre bebês nascidos a termo alimentados com fórmula padrão e aqueles que receberam fórmula suplementada com ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa. Uma vez que o tecido cerebral não expressa CFTR e os níveis cerebrais de AA e DHA não eram anormais nos experimentos de Freedman com camundongos (3), parece improvável que humanos com CF tenham problemas de neurodesenvolvimento relacionados à diminuição dos níveis cerebrais de DHA diferentes da população em geral.

Há uma reserva limitada de ácidos graxos n-3 nos tecidos, resultando em início mais rápido de DHA do que depleção de AA em bebês que têm uma ingestão limitada de ácidos graxos. Isso pode ser exagerado em bebês com FC em tecidos que expressam CFTR que já são baixos em DHA. O AA e o DHA dietéticos são preferencialmente acilados em lipídios estruturais do tecido, enquanto os ácidos graxos n-3 e n-6 da dieta com 18 carbonos podem ser mais facilmente usados ​​como fonte de energia (10). Assim, para alguns bebês (bebês prematuros e possivelmente bebês com FC), os ácidos graxos de cadeia mais longa podem ser componentes dietéticos essenciais.

Os ácidos graxos n-3 de 20 e 22 carbonos (EPA e DHA) inibem a 0-6 dessaturase e reduzem a síntese de AA a partir do ácido linoleico (18:2 n-6). (10) Portanto, a adição desequilibrada de DHA às dietas infantis pode resultar em composição anormal de ácidos graxos nos tecidos. Tirar proveito dessa inibição da dessaturase alimentando bebês com uma fórmula com DHA, mas sem AA, pode ser benéfico para bebês com FC, assumindo que eles têm níveis intrinsecamente elevados de AA nos tecidos e níveis reduzidos de DHA. No entanto, tal estratégia não foi testada e, uma vez que existe uma proporção normal de AA/DHA em tecidos que não expressam CFTR, essa estratégia pode colocar crianças com FC em risco de desenvolvimento cerebral anormal, alterando as proporções neurais normais de AA/DHA. Parece prudente fornecer AA e DHA a bebês com FC em níveis consistentes com os encontrados no leite materno.

Há uma grande variação no conteúdo de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa do leite materno, dependendo da dieta da mãe, com níveis de DHA variando de apenas 0,2% de ácidos graxos em mulheres em dietas vegetarianas a 2,78% de ácidos graxos em mulheres chinesas em dietas vegetarianas. uma dieta marinha (9,15). O DHA recebeu o status GRAS ("geralmente reconhecido como seguro") pelo FDA, abrindo caminho para adição às fórmulas infantis. Recentemente, Mead Johnson e Ross Laboratories lançaram fórmulas infantis enriquecidas com ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa, especificamente AA e DHA. Muitos estudos demonstraram a segurança dessas fórmulas (13,14,16,17).

Dado que o leite materno contém baixos níveis de DHA e a fórmula tradicional não, é razoável pensar que a amamentação pode ser benéfica para crianças com FC. Muito poucos estudos analisaram esta questão. Nas décadas de 1960 e 1970, vários autores alertaram contra o aleitamento materno, pois acreditava-se que precipitava estados hipoproteinêmicos e edematosos (18,19). (20) Em 1991, Holliday et al (21) conseguiram demonstrar crescimento melhorado em bebês com FC que foram amamentados em comparação com aqueles que não foram. Este estudo mostrou que a amamentação era segura para bebês com FC e possivelmente benéfica.

Uma recente pesquisa nacional demonstrou uma associação entre aleitamento materno e melhores resultados em indivíduos com FC (22). Não está claro se isso se deve ao DHA, a outros constituintes do leite materno não encontrados na fórmula comercial ou a fatores sociais. Relacionado com o resultado desta pesquisa está a observação de que alguns camundongos nocauteados para CFTR não desenvolvem insuficiência pancreática e sintomas gastrointestinais de FC até serem desmamados do leite materno (Steven Freedman, comunicação pessoal). O leite materno de camundongos, assim como o leite humano, contém DHA. Embora 15% dos humanos com FC nasçam com insuficiência pancreática óbvia e obstrução intestinal (íleo meconial), muitos não são sintomáticos no primeiro dia de vida. A insuficiência pancreática parece ser uma variável contínua, não discreta, com mudança no estado de suficiência pancreática ao longo do tempo observada em muitos pacientes. Em um estudo, apenas 60% dos bebês com FC diagnosticados por triagem neonatal apresentaram insuficiência pancreática no momento do diagnóstico, conforme determinado por estudos de gordura fecal de 72 horas (23). Aos 12 meses de idade, a má absorção de gordura foi observada em 92% desta coorte. Esses resultados são semelhantes aos de Waters et al (24), que também observaram aumento da prevalência de disfunção pancreática ao longo do tempo. Especula-se que a intervenção precoce com uma fórmula contendo DHA pode retardar a destruição inflamatória do pâncreas observada em humanos durante o primeiro ano de vida.

LIPIL, fabricado pela Mead Johnson tem 0,32% de gordura como DHA. Mead Johnson fez uma fórmula com três vezes essa quantidade de DHA para este estudo. A fórmula do estudo, denominada LIPIL x 3, possui 0,96% de ácidos graxos como DHA e retém a mesma concentração de AA (0,64%) da fórmula comercial. Esta fórmula atende à designação FDA GRAS e não requer um IND para uso em um ensaio clínico.

Bebês humanos têm prosperado por décadas com as fórmulas padrão disponíveis; ainda não está claro se os bebês nascidos a termo se beneficiam dos ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa fornecidos pelas fórmulas mais recentes. As evidências indicam que bebês nascidos a termo se dão bem com fórmulas convencionais ou suplementadas com ácidos graxos, portanto, não há dilema ético para uma comparação duplo-cega dessas fórmulas.

Triagem neonatal para FC Muitos estados começaram a realizar a triagem neonatal para fibrose cística. Por exemplo, Massachusetts começou a triagem para FC em fevereiro de 1999. Este programa utiliza a medição IRT e a análise de 39 mutações. Isso provou ser muito bom para detectar crianças com FC no início da vida, sendo a idade média de diagnóstico de 16 dias (Anne Commeau, comunicação pessoal). Muitos outros estados começaram a realizar a triagem neonatal para FC usando um algoritmo semelhante ou um algoritmo IRT/IRT no qual duas amostras de sangue são analisadas para intervalos de dias IRT. Em comparação com crianças diagnosticadas por métodos convencionais, Farrell et al (25,26) demonstraram melhora do estado nutricional de pacientes com FC detectada pela triagem neonatal. Acredita-se que uma nutrição melhorada levará a uma função pulmonar melhorada mais tarde na vida, mas até o momento isso não foi comprovado. De fato, a constatação de que é possível que a triagem neonatal possa levar à aquisição precoce de Pseudomonas aeruginosa preocupou alguns médicos sobre a utilidade da triagem neonatal para esta doença (27,28). Assim, a FC pode ser detectada no início da vida por meio da triagem neonatal e isso demonstrou levar a benefícios nutricionais e possivelmente pulmonares ao longo do tempo.

O objetivo deste estudo é verificar se uma intervenção simples no início da vida nas crianças diagnosticadas com FC por meio da triagem neonatal pode fazer diferença na progressão de sua doença. Supõe-se que, se os humanos respondem ao DHA de maneira semelhante aos camundongos nocaute CFTR, a suplementação da dieta dessas crianças com DHA no início da vida fornecerá proteção contra doenças pancreáticas e inflamação pulmonar.