Использование смеси, обогащенной ДГК, у детей раннего возраста с кистозным фиброзом (DHA)

Это исследование объединяет несколько областей исследования CF и других исследований: обнаружение того, что у мышей с нокаутом CF наблюдается аномалия соотношения АК/ДГК в мембраносвязанных жирных кислотах из ткани, которая экспрессирует CFTR; тот факт, что очень высокие дозы DHA, скармливаемые мышам с нокаутом CF, могут исправить многие аномалии, наблюдаемые у этих животных; исследование содержания жирных кислот в грудном молоке человека; последствия грудного вскармливания при муковисцидозе; и тот факт, что скрининг новорожденных на МВ становится все более распространенным и может позволить проводить терапевтические вмешательства в самом раннем возрасте. Это первое известное нам исследование терапевтического вмешательства у детей с диагнозом муковисцидоз путем скрининга новорожденных.

Метаболизм жирных кислот при муковисцидозе В течение многих лет было признано, что у пациентов с муковисцидозом есть отклонения в профиле жирных кислот (1). Первоначально это считалось вторичным по отношению к нарушению всасывания основных жиров. Однако в 1986 г. лаборатория Страндвика предположила, что нарушение метаболизма жирных кислот (особенно метаболизма арахидоновой кислоты) является основной проблемой у пациентов с муковисцидозом (2). Совсем недавно Freedman et al (3) показали, что мыши с нокаутом CFTR имеют аномалии в мембраносвязанных длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислотах в экспрессирующих CFTR тканях с повышенным соотношением арахидоновой кислоты (АК) и докозагексановой кислоты (ДГК) по сравнению с контрольными животными. . Они также показали, что терапия смесью, обогащенной высокими дозами ДГК, обращает вспять липидную аномалию и улучшает изменения протоков поджелудочной железы, наблюдаемые у этих мышей, и уменьшает воспалительную реакцию на вдыхаемый липополисахарид (3,4).

Freedman et al (5) показали, что аномалии связанных с мембраной жирных кислот в тканях, экспрессирующих CFTR, у человека сходны с таковыми у мышей с нокаутом CF. Они и Strandvik et al (6) показали, что эта аномалия жирных кислот зависит от генотипа с более тяжелыми аномалиями жирных кислот, обнаруженными у пациентов с «тяжелыми» мутациями (мутации, связанные с недостаточностью поджелудочной железы). То, что эта аномалия является первичной частью заболевания, а не вторичной по отношению к мальабсорбции, подтверждается тем фактом, что облигатные гетерозиготы имеют аномалии жирных кислот, промежуточные между пораженными людьми и нормальным контролем (5). Таким образом, аномалии жирных кислот, по-видимому, являются первичным дефектом при муковисцидозе и напрямую связаны с генотипом пациента. Кроме того, диетическая коррекция этого дисбаланса жирных кислот улучшает симптомы у мышей. Предыдущие исследования на людях, направленные на коррекцию дисбаланса жирных кислот у пациентов с муковисцидозом, были сосредоточены на 18 углеродных предшественниках АК и ДГК (например, ссылка 7) или использовали очень короткие периоды лечения эйкозапентаеновой кислотой (ЭПК) (которая не была эффективной при лечении муковисцидоза). мышей Фридмана) у лиц, у которых уже установлено заболевание (8).

Человеческое грудное молоко и грудное вскармливание при муковисцидозе Человеческое грудное молоко содержит низкий уровень ДГК, в отличие от стандартной детской смеси (9).

Традиционные детские смеси, такие как Similac и Enfamil, содержат жирные кислоты с 18 атомами углерода в качестве источника длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот. К ним относятся линолевая кислота (18 атомов углерода, 2 двойные связи, последняя двойная связь 6 атомов углерода от метильного конца; 18:2n-6) и линоленовая кислота (18:3n-3). Восемнадцать углеродных жирных кислот могут быть денасыщены и удлинены с образованием АК (20:4n-6) и ДГК (22:6n-3), которые затем включаются в мембранные фосфолипиды (10). С другой стороны, эти жирные кислоты с 18 атомами углерода могут окисляться в митохондриях и использоваться в качестве источника энергии. AA и DHA необходимы для роста мозга. (11) Самый быстрый период роста головного мозга — третий триместр, и вполне вероятно, что это самый важный период времени для накопления этих жирных кислот плодом. У недоношенных детей отсутствует плацентарная передача АК и ДГК в последнем триместре. Им также с большей вероятностью потребуется использовать полиненасыщенные жирные кислоты с длинной цепью в качестве источника энергии, поскольку они могут иметь ограниченное потребление калорий и повышенный расход калорий из-за респираторных заболеваний. Поэтому неудивительно, что смеси с добавками АК и ДГК оказывают более глубокое влияние на недоношенных, чем на доношенных детей. Фактически, было обнаружено, что новые смеси, содержащие АК и ДГК, улучшают развитие нервной системы у недоношенных детей (12). Тем не менее, существуют разногласия относительно того, есть ли преимущества для развития нервной системы у доношенных детей, получающих смесь с добавками жирных кислот, при этом одни авторы сообщают о пользе (13), а другие (включая очень большое двойное слепое рандомизированное исследование (14) не обнаружили любые различия между доношенными детьми, получающими стандартную смесь, и детьми, получающими смесь с добавлением длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот. Поскольку мозговая ткань не экспрессирует CFTR, а уровни АК и ДГК в мозге не были аномальными в экспериментах Фридмана на мышах (3), маловероятно, что доношенные люди с муковисцидозом будут иметь проблемы с развитием нервной системы, связанные со сниженными уровнями ДГК в мозге, отличные от общей популяции.

Существует ограниченный запас омега-3 жирных кислот в тканях, что приводит к более быстрому появлению ДГК, чем истощению АК, у младенцев с ограниченным потреблением жирных кислот. Это может быть преувеличено у младенцев с муковисцидозом в ткани, экспрессирующей МВТР, которая уже имеет низкое содержание ДГК. Пищевые АК и ДГК преимущественно ацилируются в тканевые структурные липиды, в то время как диетические 18-углеродные жирные кислоты n-3 и n-6 могут быть более легко использованы в качестве источника энергии (10). Таким образом, для некоторых детей (недоношенных детей и, возможно, детей с муковисцидозом) длинноцепочечные жирные кислоты могут быть важными компонентами рациона.

20- и 22-углеродные n-3 жирные кислоты (EPA и DHA) ингибируют 0-6-десатуразу и снижают синтез АК из линолевой кислоты (18:2 n-6). (10) Следовательно, несбалансированное добавление ДГК в рацион младенцев может привести к аномальному составу жирных кислот в тканях. Использование преимущества этого ингибирования десатуразы путем кормления младенцев смесью с ДГК, но без АК, может быть полезным для детей с муковисцидозом, если предположить, что у них изначально повышен уровень АК в тканях и снижен уровень ДГК. Однако такая стратегия не была проверена, и, поскольку в тканях, не экспрессирующих CFTR, существует нормальное соотношение АК/ДГК, эта стратегия может подвергать младенцев с муковисцидозом риску аномального развития мозга из-за изменения нормальных нейронных соотношений АК/ДГК. Представляется разумным давать как АК, так и ДГК младенцам с муковисцидозом в количествах, сопоставимых с уровнями, содержащимися в грудном молоке человека.

Содержание длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот в человеческом грудном молоке сильно различается в зависимости от диеты матери. морская диета (9,15). FDA предоставило DHA статус GRAS («общепризнанный безопасным»), что открывает путь для добавления в детские смеси. Недавно компании Mead Johnson и Ross Laboratories выпустили смеси для детского питания, обогащенные полиненасыщенными жирными кислотами с длинной цепью, в частности АК и ДГК. Многие исследования продемонстрировали безопасность этих формул (13,14,16,17).

Учитывая, что грудное молоко содержит низкий уровень ДГК, а традиционная смесь не содержит, разумно предположить, что грудное вскармливание может быть полезным для детей с муковисцидозом. Очень немногие исследования рассматривали этот вопрос. В 1960-х и 1970-х годах несколько авторов предостерегали от грудного вскармливания, так как считалось, что оно провоцирует развитие гипопротеинемии и отеков (18,19). К 1990 г. 77% центров МВ рекомендовали грудное вскармливание для младенцев с МВ (что означает, что 23% не рекомендовали грудное вскармливание). (20) В 1991 г. Holliday и коллеги (21) смогли продемонстрировать улучшение роста у детей с муковисцидозом, находившихся на грудном вскармливании, по сравнению с детьми, которых не кормили грудью. Это исследование показало, что грудное вскармливание было безопасным для младенцев с муковисцидозом и, возможно, полезным.

Недавнее общенациональное исследование продемонстрировало связь между грудным вскармливанием и улучшением исхода у пациентов с муковисцидозом (22). Неясно, связано ли это с ДГК, другими компонентами грудного молока, отсутствующими в коммерческих смесях, или с социальными факторами. С этим результатом исследования связано наблюдение, что у некоторых мышей с нокаутом CFTR не развивается недостаточность поджелудочной железы и желудочно-кишечные симптомы CF до тех пор, пока они не будут отлучены от материнского молока (Steven Freedman, личное сообщение). Грудное молоко мыши, как и человеческое молоко, содержит ДГК. Хотя 15% людей с муковисцидозом рождаются с явной недостаточностью поджелудочной железы и кишечной непроходимостью (мекониевый илеус), многие из них не имеют симптомов в первый день жизни. Панкреатическая недостаточность, по-видимому, является постоянной, а не дискретной, переменной с изменением состояния поджелудочной железы с течением времени, наблюдаемым у многих пациентов. В одном исследовании только у шестидесяти процентов детей с муковисцидозом, диагностированным с помощью скрининга новорожденных, была отмечена недостаточность поджелудочной железы на момент постановки диагноза, что определялось 72-часовыми исследованиями жира в кале (23). К 12-месячному возрасту мальабсорбция жира наблюдалась у 92% этой когорты. Эти результаты аналогичны результатам Waters et al (24), которые также отмечали увеличение распространенности дисфункции поджелудочной железы с течением времени. Предполагается, что раннее вмешательство с формулой, содержащей ДГК, может замедлить воспалительное разрушение поджелудочной железы, наблюдаемое у людей в течение первого года жизни.

LIPIL производства Mead Johnson содержит 0,32% жира в виде DHA. Для этого исследования Мид Джонсон разработала формулу с в три раза большим количеством ДГК. Исследуемая формула, обозначенная как LIPIL x 3, содержит 0,96% жирных кислот в виде ДГК и сохраняет ту же концентрацию АК (0,64%), что и коммерческая формула. Эта формула соответствует обозначению FDA GRAS и не требует IND для использования в клинических испытаниях.

Человеческие младенцы процветали в течение десятилетий со стандартными доступными смесями; остается неясным, получают ли доношенные дети пользу от длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, содержащихся в более новых смесях. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что доношенные дети хорошо переносят как обычные смеси, так и смеси с добавками жирных кислот, поэтому нет этической дилеммы при двойном слепом сравнении этих смесей.

Скрининг новорожденных на муковисцидоз Многие штаты начали проводить скрининг новорожденных на муковисцидоз. Например, в феврале 1999 года в Массачусетсе начали проводить скрининг на муковисцидоз. Эта программа использует как измерение IRT, так и анализ 39 мутаций. Это оказалось очень полезным для раннего выявления детей с муковисцидозом, средний возраст при постановке диагноза составляет 16 дней (Anne Commeau, личное сообщение). Многие другие штаты начали проводить скрининг новорожденных на МВ с использованием аналогичного алгоритма или алгоритма IRT/IRT, в котором два образца крови анализируются с интервалом в несколько дней IRT. По сравнению с детьми, диагноз которых был поставлен традиционными методами, Farrell et al (25, 26) продемонстрировали улучшение состояния питания у пациентов с муковисцидозом, выявленных при скрининге новорожденных. Считается, что улучшение питания приведет к улучшению функции легких в более позднем возрасте, но на сегодняшний день это не доказано. На самом деле тот факт, что скрининг новорожденных может привести к более раннему заражению Pseudomonas aeruginosa, обеспокоил некоторых клиницистов по поводу целесообразности скрининга новорожденных на это заболевание (27, 28). Таким образом, муковисцидоз может быть обнаружен на ранних этапах жизни с помощью скрининга новорожденных, и было показано, что со временем это приводит к улучшению питания и, возможно, легких.

Целью данного исследования является выяснить, может ли простое вмешательство в раннем возрасте у детей с диагнозом МВ посредством скрининга новорожденных повлиять на прогрессирование их заболевания. Предполагается, что если люди реагируют на DHA аналогично мышам с нокаутом CFTR, то добавление DHA в рацион этих младенцев в раннем возрасте обеспечит защиту от заболеваний поджелудочной железы и воспаления легких.