Uso de fórmula fortificada con DHA en lactantes con fibrosis quística (DHA)

Este estudio reúne varias áreas de investigación de FQ y no FQ: el hallazgo de que los ratones con FQ exhibían una anomalía en la relación AA/DHA en los ácidos grasos unidos a la membrana del tejido que expresa CFTR; el hecho de que las dosis muy altas de DHA suministradas a ratones knock-out para la FQ pueden corregir muchas de las anomalías observadas en estos animales; investigación sobre el contenido de ácidos grasos en la leche materna humana; los efectos de la lactancia materna en la FQ; y el hecho de que las pruebas de detección de FQ en recién nacidos se están generalizando y pueden permitir intervenciones terapéuticas muy tempranas en la vida. Este es el primer estudio del que somos conscientes que analiza una intervención terapéutica en niños diagnosticados con FQ mediante un cribado neonatal.

Metabolismo de los ácidos grasos en la FQ Durante años se ha reconocido que los pacientes con FQ tienen anomalías en su perfil de ácidos grasos.(1) Inicialmente, se consideró que esto era secundario a la malabsorción de grasas esenciales. Sin embargo, en 1986, el laboratorio de Strandvik propuso que una anomalía en el recambio de ácidos grasos (específicamente el metabolismo del ácido araquidónico) era un problema principal en pacientes con FQ(2). Más recientemente, Freedman et al (3) han demostrado que los ratones knockout para CFTR tienen una anomalía en los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga unidos a la membrana en el tejido que expresa CFTR con una mayor proporción de ácido araquidónico (AA) a ácido docosahexanoico (DHA) en comparación con los animales de control. . También han demostrado que la terapia con fórmula fortificada con altas dosis de DHA revierte la anomalía lipídica y mejora los cambios en el conducto pancreático observados en estos ratones y disminuye la respuesta inflamatoria al lipopolisacárido inhalado(3,4).

Freedman et al (5) han demostrado que las anormalidades en los ácidos grasos unidos a la membrana en los tejidos que expresan CFTR en humanos son similares a las observadas en ratones knockout para FQ. Ellos y Strandvik et al(6) han demostrado que esta anormalidad de ácidos grasos depende del genotipo con anormalidades de ácidos grasos más severas encontradas en pacientes con mutaciones "graves" (mutaciones asociadas con insuficiencia pancreática). El hecho de que esta anomalía sea una parte primaria de la enfermedad y no secundaria a la malabsorción está respaldado por el hecho de que los heterocigotos obligados tienen anomalías de ácidos grasos intermedias entre los individuos afectados y los controles normales (5). En resumen, las anormalidades de los ácidos grasos parecen ser un defecto primario en la FQ y están directamente relacionadas con el genotipo del paciente. Además, la corrección dietética de este desequilibrio de ácidos grasos mejora los síntomas en ratones. Estudios previos en humanos que observaron la corrección de los desequilibrios de ácidos grasos en pacientes con FQ se centraron en los precursores de 18 carbonos de AA y DHA (referencia 7, por ejemplo) o utilizaron períodos de tratamiento muy breves con ácido eicosapentaenoico (EPA) (que no fue efectivo en ratones de Freedman) en individuos que ya tienen la enfermedad establecida (8).

La leche materna humana y la lactancia materna en la FQ La leche materna humana contiene niveles bajos de DHA, pero la fórmula infantil estándar no los contiene (9).

Las fórmulas infantiles tradicionales como Similac y Enfamil tienen ácidos grasos de 18 carbonos como fuente de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga. Estos incluyen ácido linoleico (18 carbonos, 2 dobles enlaces, el último doble enlace a 6 carbonos del extremo metilo; 18:2n-6) y ácido linolénico (18:3n-3). Los ácidos grasos de dieciocho carbonos pueden desaturarse y alargarse para formar AA (20:4n-6) y DHA (22:6n-3), que luego se incorporan a los fosfolípidos de la membrana (10). Alternativamente, estos ácidos grasos de 18 carbonos pueden oxidarse en cero en las mitocondrias y usarse como fuente de energía. AA y DHA son necesarios para el crecimiento del cerebro.(11) El período más rápido de crecimiento del cerebro es el tercer trimestre y parece probable que este sea el período de tiempo más importante para la acumulación de estos ácidos grasos por parte del feto. Los bebés prematuros pierden la transferencia placentaria de AA y DHA en el último trimestre. También es más probable que necesiten usar ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga como fuente de energía, ya que pueden tener una ingesta calórica limitada y un mayor gasto calórico debido a una enfermedad respiratoria. Por lo tanto, no sorprende que las fórmulas suplementadas con AA y DHA tengan un efecto más profundo en los bebés prematuros que en los nacidos a término. De hecho, se ha descubierto que las nuevas fórmulas que contienen AA y DHA mejoran el desarrollo neurológico en bebés prematuros (12). Sin embargo, existe controversia en cuanto a si existen o no ventajas para el desarrollo neurológico en los lactantes a término alimentados con fórmula suplementada con ácidos grasos; algunos autores informan un beneficio (13) y otros (incluido un estudio aleatorizado doble ciego muy grande (14) no encuentran cualquier diferencia entre los recién nacidos a término alimentados con fórmula estándar y los que recibieron fórmula suplementada con ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga. Dado que el tejido cerebral no expresa CFTR y los niveles cerebrales de AA y DHA no fueron anormales en los experimentos con ratones de Freedman (3), parece poco probable que los humanos con FQ a término tengan problemas de desarrollo neurológico relacionados con la disminución de los niveles cerebrales de DHA diferentes de la población general.

Existe una reserva limitada de ácidos grasos n-3 en los tejidos, lo que resulta en un inicio más rápido de DHA que de agotamiento de AA en bebés que tienen una ingesta limitada de ácidos grasos. Esto podría ser exagerado en bebés con FQ en tejido que expresa CFTR que ya tiene un bajo contenido de DHA. El AA y el DHA de la dieta se acilan preferentemente en lípidos estructurales de los tejidos, mientras que los ácidos grasos n-3 y n-6 de 18 carbonos de la dieta pueden utilizarse más fácilmente como fuente de energía (10). Por lo tanto, para algunos lactantes (lactantes prematuros y posiblemente lactantes con FQ), los ácidos grasos de cadena más larga pueden ser componentes dietéticos esenciales.

Los ácidos grasos n-3 de 20 y 22 carbonos (EPA y DHA) inhiben la 0-6 desaturasa y reducen la síntesis de AA a partir del ácido linoleico (18:2 n-6). (10) Por lo tanto, la adición desequilibrada de DHA a las dietas infantiles puede resultar en una composición anormal de ácidos grasos en los tejidos. Aprovechar esta inhibición de la desaturasa al alimentar a los bebés con una fórmula con DHA pero sin AA podría ser beneficioso para los bebés con FQ, suponiendo que tienen niveles intrínsecamente elevados de AA en los tejidos y niveles reducidos de DHA. Sin embargo, dicha estrategia no se ha probado y dado que existe una proporción normal de AA/DHA en tejidos que no expresan CFTR, esta estrategia podría poner a los bebés con FQ en riesgo de desarrollo anormal del cerebro al alterar las proporciones neuronales normales de AA/DHA. Parece prudente proporcionar tanto AA como DHA a los lactantes con FQ en niveles compatibles con los que se encuentran en la leche materna humana.

Existe una gran variación en el contenido de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga de la leche materna humana dependiendo de la dieta de la madre con niveles de DHA que van desde tan solo el 0,2 % de ácidos grasos en mujeres con dietas vegetarianas hasta el 2,78 % de ácidos grasos en mujeres chinas con dietas vegetarianas. una dieta marina (9,15). La FDA le ha otorgado al DHA el estado GRAS ("generalmente reconocido como seguro"), lo que allana el camino para agregarlo a las fórmulas infantiles. Recientemente, Mead Johnson y Ross Laboratories han lanzado fórmulas infantiles enriquecidas con ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, específicamente AA y DHA. Muchos estudios han demostrado la seguridad de estas fórmulas (13,14,16,17).

Dado que la leche materna contiene niveles bajos de DHA y la fórmula tradicional no, es razonable pensar que la lactancia materna podría ser beneficiosa para los niños con FQ. Muy pocos estudios han analizado esta cuestión. En las décadas de 1960 y 1970, varios autores advirtieron contra la lactancia materna porque se pensaba que precipitaba estados hipoproteinémicos y edematosos (18,19). En 1990, el 77% de los centros de FQ recomendaban la lactancia materna para bebés con FQ (lo que significa que el 23% no lo hacía). (20) En 1991, Holliday et al (21) pudieron demostrar un mejor crecimiento en los lactantes con FQ que fueron amamantados en comparación con los que no lo fueron. Este estudio mostró que la lactancia materna era segura para los bebés con FQ y posiblemente beneficiosa.

Una encuesta nacional reciente ha demostrado una asociación entre la lactancia materna y un mejor resultado en personas con FQ (22). No está claro si esto se debe al DHA, a otros componentes de la leche materna que no se encuentran en la fórmula comercial oa factores sociales. Relacionado con el resultado de esta encuesta está la observación de que algunos ratones knockout para CFTR no desarrollan insuficiencia pancreática ni síntomas gastrointestinales de FQ hasta que son destetados de la leche materna (Steven Freedman, comunicación personal). La leche materna de ratón, como la leche humana, contiene DHA. Aunque el 15 % de los seres humanos con FQ nacen con insuficiencia pancreática evidente y obstrucción intestinal (íleo meconial), muchos no presentan síntomas el primer día de vida. La insuficiencia pancreática parece ser una variable continua, no discreta, con cambios en el estado de suficiencia pancreática a lo largo del tiempo observados en muchos pacientes. En un estudio, se observó que solo el sesenta por ciento de los bebés con FQ diagnosticados mediante pruebas de detección para recién nacidos presentaban insuficiencia pancreática en el momento del diagnóstico, según lo determinado por estudios de grasa fecal de 72 horas (23). A los 12 meses de edad se observó malabsorción de grasas en el 92% de esta cohorte. Estos resultados son similares a los de Waters et al (24), quienes también observaron una prevalencia creciente de disfunción pancreática con el tiempo. Se especula que la intervención temprana con una fórmula que contiene DHA podría retrasar la destrucción inflamatoria del páncreas que se observa en humanos durante el primer año de vida.

LIPIL, fabricado por Mead Johnson tiene 0,32% de grasa como DHA. Mead Johnson ha elaborado una fórmula con tres veces esta cantidad de DHA para este estudio. La fórmula del estudio, denominada LIPIL x 3, tiene un 0,96 % de ácidos grasos como DHA y conserva la misma concentración de AA (0,64 %) que la fórmula comercial. Esta fórmula cumple con la designación GRAS de la FDA y no requiere una IND para su uso en un ensayo clínico.

Los bebés humanos han prosperado durante décadas con las fórmulas estándar que han estado disponibles; sigue sin estar claro si los lactantes a término se benefician de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga proporcionados por las fórmulas más nuevas. La evidencia indica que a los bebés a término les va bien con la fórmula convencional o con suplementos de ácidos grasos, por lo que no existe un dilema ético para una comparación doble ciego de estas fórmulas.

Examen de detección de fibrosis quística en recién nacidos Muchos estados han comenzado a realizar exámenes de detección de fibrosis quística en recién nacidos. Por ejemplo, Massachusetts comenzó a realizar pruebas de detección de FQ en febrero de 1999. Este programa utiliza tanto la medición IRT como el análisis de 39 mutaciones. Esto ha demostrado ser muy bueno para detectar niños con FQ en una etapa temprana de la vida, siendo la mediana de edad en el momento del diagnóstico de 16 días (Anne Commeau, comunicación personal). Muchos otros estados han comenzado a realizar pruebas de detección de fibrosis quística en recién nacidos utilizando un algoritmo similar o un algoritmo IRT/IRT en el que se analizan dos muestras de sangre para IRT con días de diferencia. En comparación con los niños diagnosticados por métodos convencionales, Farrell et al (25,26) han demostrado una mejoría en el estado nutricional de los pacientes con FQ detectados por el cribado neonatal. Se cree que una mejor nutrición conducirá a una mejor función pulmonar más adelante en la vida, pero hasta la fecha esto no se ha probado. De hecho, el hallazgo de que es posible que el cribado neonatal pueda conducir a una adquisición más temprana de Pseudomonas aeruginosa ha preocupado a algunos médicos sobre la utilidad del cribado neonatal para esta enfermedad (27,28). Por lo tanto, la fibrosis quística se puede detectar temprano en la vida mediante la detección de recién nacidos y se ha demostrado que esto conduce a beneficios nutricionales y posiblemente pulmonares con el tiempo.

El objetivo de este estudio es ver si una simple intervención temprana en la vida de los niños diagnosticados con FQ a través de pruebas de detección para recién nacidos puede hacer una diferencia en la progresión de su enfermedad. Se plantea la hipótesis de que si los humanos responden al DHA de manera similar a los ratones knockout para CFTR, entonces la suplementación de las dietas de estos bebés con DHA en una etapa temprana de la vida brindará protección contra la enfermedad pancreática y la inflamación pulmonar.