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嚢胞性線維症の乳児におけるDHA強化調合乳の使用 (DHA)

2018年3月5日 更新者：University of Massachusetts, Worcester

嚢胞性線維症 (CF) の乳児に対するドコサヘキサエン酸 (DHA) 強化調合乳の効果

この研究の仮説は、新生児スクリーニングによって CF と診断された乳児に、DHA として知られている特定の魚油脂肪酸で強化された調合乳を与えることで、成長が改善され、膵臓の機能障害 (便中のヒト糞便エラスターゼ-1 によって測定される) が減少するというものです。人生の最初の年。

手短に言えば、親が赤ちゃんに母乳を与えないことを選択した、生後1か月でCFと診断された乳児は、標準的な市販の乳児用調合乳（Enfamil）とアラキドン酸（AA）およびドコサヘキサエン酸が豊富な調合乳を比較する研究に登録するよう招待されます。酸（DHA）。 スタディ フォーミュラには、市販のフォーミュラで利用可能な DHA の量が 3 倍含まれています。 乳児は、月齢3、6、9、および12か月の入学時に、便エラスターゼおよび血液検査の毎月の検査を受けます。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

この研究は、CF および非 CF 研究のいくつかの分野をまとめたものです。非常に高用量の DHA を CF ノックアウト マウスに与えると、これらの動物に見られる異常の多くを修正できるという事実。母乳中の脂肪酸含有量に関する研究; CFにおける母乳育児の影響;また、CF の新生児スクリーニングがより広まりつつあり、人生の非常に早い段階で治療的介入が可能になる可能性があるという事実。 これは、新生児スクリーニングによって CF と診断された子供への治療的介入を検討した最初の研究です。

CF における脂肪酸代謝 CF 患者の脂肪酸プロファイルに異常があることは、何年も前から認識されてきました (1)。 当初、これは必須脂肪の吸収不良の二次的なものであると考えられていました. しかし、1986 年に、Strandvik の研究室は、脂肪酸代謝回転 (特にアラキドン酸代謝) の異常が CF(2) 患者の主な問題であると提案しました。 最近では、Freedman ら (3) が、CFTR ノックアウト マウスでは、CFTR 発現組織の膜結合長鎖多価不飽和脂肪酸に異常があり、対照動物と比較してドコサヘキサン酸 (DHA) に対するアラキドン酸 (AA) の比率が増加していることを示しました。 . 彼らはまた、高用量のDHAで強化された処方による治療が脂質異常を逆転させ、これらのマウスに見られる膵管の変化を改善し、吸入されたリポ多糖に対する炎症反応を減少させることを示しました(3,4)。

Freedman ら (5) は、ヒトの CFTR 発現組織における膜結合脂肪酸の異常が、CF ノックアウトマウスで見られるものと類似していることを示しています。 彼らと Strandvik ら (6) は、この脂肪酸異常が遺伝子型に依存し、「重度」の変異 (膵臓機能不全に関連する変異) を持つ患者に見られるより深刻な脂肪酸異常があることを示しました。 この異常が疾患の主要な部分であり、吸収不良の二次的なものではないことは、偏性ヘテロ接合体が罹患者と正常対照の中間の脂肪酸異常を有するという事実によって裏付けられています(5)。 要約すると、脂肪酸の異常はCFの主要な欠陥であると思われ、患者の遺伝子型に直接関係しています。 さらに、この脂肪酸の不均衡を食事で補正すると、マウスの症状が改善されます。 CF 患者の脂肪酸の不均衡の修正を検討する以前の人間の研究は、AA と DHA の 18 炭素前駆体に焦点を当てていた (参考文献 7 など) か、エイコサペンタエン酸 (EPA) による非常に短い治療期間を使用していました (これは、 Freedman マウス) は、すでに疾患を発症している個体に適用されます (8)。

CF におけるヒト母乳と母乳育児 ヒト母乳には低レベルの DHA が含まれていますが、標準的な乳児用調合乳には含まれていません (9)。

Similac や Enfamil などの従来の乳児用調合乳には、長鎖多価不飽和脂肪酸の供給源として炭素数 18 の脂肪酸が含まれています。 これらには、リノール酸 (18 炭素、2 つの二重結合、最後の二重結合はメチル末端から 6 炭素; 18:2n-6) およびリノレン酸 (18:3n-3) が含まれます。 18 の炭素脂肪酸が不飽和化され、伸長されて AA (20:4n-6) と DHA (22:6n-3) になり、膜リン脂質に取り込まれます (10)。 あるいは、これらの 18 炭素脂肪酸は、ミトコンドリアで O 酸化され、エネルギー源として使用されます。 AA と DHA は脳の成長に必要です (11)。 脳が最も急速に成長する時期は妊娠第三期であり、これは胎児によるこれらの脂肪酸の蓄積にとって最も重要な時期であると思われます. 未熟児は、最終学期に AA と DHA の胎盤移行を逃します。 また、呼吸器疾患のためにカロリー摂取量が制限され、カロリー消費量が増加する可能性があるため、エネルギー源として長鎖多価不飽和脂肪酸を使用する必要性が高くなります. したがって、AA と DHA を添加した調合乳が、正期産児よりも早産児により大きな影響を与えることがわかったとしても、驚くべきことではありません。 実際、AA と DHA を含む新しい調合乳は、未熟児の神経発達を改善することがわかっています (12)。 しかし、正期産児が脂肪酸を補った調合乳を与えられた場合に神経発達上の利点があるかどうかについては論争があり、何人かの著者は利点を報告しており(13)、その他の著者は(非常に大規模な二重盲検無作為化研究(14)では発見されていない)標準調合乳を与えられた正期産児と長鎖多価不飽和脂肪酸補充調合乳を与えられた正期産児との違い。 脳組織は CFTR を発現せず、AA と DHA の脳レベルは Freedman のマウス実験で異常ではなかったので (3)、CF を持つ満期のヒトが、一般集団とは異なる脳 DHA レベルの低下に関連する神経発達上の問題を抱えている可能性は低いと思われます。

組織内の n-3 脂肪酸の貯蔵量は限られているため、脂肪酸の摂取量が限られている乳児では、AA 枯渇よりも DHA の発現が早くなります。 これは、すでに DHA が少ない CFTR 発現組織に CF を持つ乳児で誇張される可能性があります。 食事の AA と DHA は組織構造脂質に優先的にアシル化されますが、食事の 18 炭素 n-3 および n-6 脂肪酸はエネルギー源としてより容易に使用できます (10)。 したがって、一部の乳児 (未熟児およびおそらく CF 乳児) にとっては、長鎖脂肪酸が必須の食事成分である可能性があります。

炭素数 20 および 22 の n-3 脂肪酸 (EPA および DHA) は、0-6 デサチュラーゼを阻害し、リノール酸 (18:2 n-6) からの AA の合成を減少させます。 (10) したがって、幼児食への DHA の不均衡な添加は、異常な組織脂肪酸組成をもたらす可能性があります。 このデサチュラーゼ阻害を利用して、乳児に DHA を含むが AA を含まない粉ミルクを与えることは、CF の乳児が本質的に AA 組織レベルを上昇させ、DHA レベルを低下させると仮定すると、有益である可能性があります。 ただし、そのような戦略はテストされておらず、CFTR を発現しない組織には正常な AA/DHA 比があるため、この戦略は、正常な神経 AA/DHA 比を変更することにより、CF 乳児を異常な脳発達のリスクにさらす可能性があります。 AA と DHA の両方を、ヒトの母乳に見られるレベルと一致するレベルで CF 乳児に提供することが賢明であると思われます。

人間の母乳の長鎖多価不飽和脂肪酸の含有量は、母親の食事に応じて大きく異なり、DHA レベルは、菜食主義者の女性の脂肪酸の 0.2% から菜食主義者の中国人女性の脂肪酸の 2.78% にまで及びます。海洋食 (9,15)。 DHA は FDA によって GRAS ステータス (「一般に安全と認められている」) を付与されており、乳児用調合乳への添加への道が開かれています。 最近、Mead Johnson と Ross Laboratories は、長鎖多価不飽和脂肪酸、特に AA と DHA を豊富に含む乳児用調合乳を発売しました。 多くの研究で、これらのフォーミュラの安全性が実証されています (13,14,16,17)。

母乳には低レベルの DHA が含まれており、従来の粉ミルクには含まれていないことを考えると、母乳育児が CF の子供にとって有益であると考えるのは合理的です. この問題を検討した研究はほとんどありません。 1960 年代と 1970 年代には、何人かの著者が母乳育児に対して警告を発しました。なぜなら、母乳育児は低タンパク血症や浮腫状態を引き起こすと考えられていたからです (18,19)。 (20) 1991 年、Holliday ら (21) は、母乳で育てられた CF 乳児の成長が、そうでない乳児と比較して改善されたことを実証することができました。 この研究は、母乳育児がCFの乳児にとって安全であり、おそらく有益であることを示しました.

最近の全国的な調査では、母乳育児と CF 患者の転帰改善との関連性が示されました (22)。 これがDHAによるものなのか、市販の人工乳に含まれていない母乳の他の成分によるものなのか、社会的要因によるものなのかは明らかではありません. この調査結果に関連して、一部の CFTR ノックアウト マウスは、母乳から離乳するまで膵臓機能不全と CF 胃腸症状を発症しないという観察結果があります (Steven Freedman、私信)。 マウスの母乳には、母乳と同様に DHA が含まれています。 CF のヒトの 15% は明らかな膵臓機能不全と腸閉塞 (胎便イレウス) を持って生まれますが、多くは生後 1 日目には症状がありません。 膵臓の機能不全は、多くの患者で見られる経時的な膵臓の機能不全状態の変化を伴う、離散的ではなく連続的な変数であるように思われます。 ある研究では、新生児スクリーニングで診断された CF の乳児の 60% のみが、72 時間の糞便脂肪研究によって決定された診断時に膵臓が不十分であると指摘されました (23)。 生後 12 か月までに、このコホートの 92% で脂肪の吸収不良が見られました。 これらの結果は、時間の経過とともに膵臓機能障害の有病率が増加することも見た Waters ら (24) の結果と同様です。 DHA を含むフォーミュラによる早期介入は、生後 1 年間にヒトに見られる膵臓の炎症性破壊を遅らせる可能性があると推測されています。

ミード・ジョンソンが製造する LIPIL は、DHA として 0.32% の脂肪を含んでいます。 ミード・ジョンソンは、この研究のために、この量の 3 倍の DHA を含むフォーミュラを作成しました。 LIPIL x 3 と名付けられた試験処方は、DHA として 0.96% の脂肪酸を含み、市販の処方と同じ AA 濃度 (0.64%) を保持しています。 このフォーミュラは FDA GRAS 指定を満たし、臨床試験で使用するための IND を必要としません。

人間の乳児は、利用可能な標準的な人工乳で何十年も成長してきました。正期産児が新しい人工乳によって供給される長鎖多価不飽和脂肪酸から利益を得ているかどうかは不明のままです. 正期産児は、従来の人工乳または脂肪酸を添加した人工乳のいずれでもうまくいくことが証明されているため、これらの人工乳を二重盲検で比較しても倫理的なジレンマはありません。

CF の新生児スクリーニング 多くの州で、嚢胞性線維症の新生児スクリーニングが開始されています。 たとえば、マサチューセッツ州は 1999 年 2 月に CF のスクリーニングを開始しました。 このプログラムは、IRT 測定と 39 変異解析の両方を利用しています。 これは、人生の早い段階で CF の子供を検出するのに非常に適していることが証明されており、診断時の年齢の中央値は 16 日です (Anne Commeau、私信)。 他の多くの州では、同様のアルゴリズムまたは IRT/IRT アルゴリズムを使用して CF の新生児スクリーニングを開始しています。 従来の方法で診断された子供と比較して、Farrell et al (25,26) は、新生児スクリーニングによって検出された CF 患者の栄養状態の改善を示しました。 栄養状態の改善は、その後の肺機能の改善につながると考えられていますが、これまでのところ、これは証明されていません. 実際、新生児スクリーニングが緑膿菌の早期獲得につながる可能性があるという発見により、一部の臨床医は、この疾患に対する新生児スクリーニングの有用性について懸念しています(27,28)。 したがって、CF は新生児スクリーニングを使用して人生の早い段階で検出することができ、これは時間の経過とともに栄養上およびおそらく肺の利益につながることが示されています。

この研究の目標は、新生児スクリーニングによって CF と診断された子供たちの人生の早い段階での簡単な介入が、彼らの病気の進行に違いをもたらすことができるかどうかを確認することです. 人間が CFTR ノックアウト マウスと同じように DHA に反応する場合、これらの幼児の食事に DHA を早期に補給することで、膵臓の病気や肺の炎症を防ぐことができると仮定されています。

研究の種類

介入

入学 (実際)

76

段階

  • 適用できない

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、アメリカ、35233
        • UAB/CHS Cystic Fibrosis Center
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
        • Emory Cystic Fibrosis Center
    • Iowa
      • Des Moines、Iowa、アメリカ、50309
        • Blank Children's Hospital
    • Kansas
      • Wichita、Kansas、アメリカ、67218
        • Cystic Fibrosis Care & Teaching Center
    • Kentucky
      • Louisville、Kentucky、アメリカ、40202
        • Kosair Charities
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
        • Children's Hospital
      • Springfield、Massachusetts、アメリカ、01199
        • Baystate Medical Center
      • Worcester、Massachusetts、アメリカ、01655
        • UMASS Memorial Healthcare
    • Missouri
      • Kansas City、Missouri、アメリカ、64108
        • Children's Mercy Hospital
    • New Jersey
      • Long Branch、New Jersey、アメリカ、07740
        • Monmouth Medical Center
      • Morristown、New Jersey、アメリカ、07962-1956
        • The Respiratory Center for Children
    • New York
      • Albany、New York、アメリカ、12208
        • Albany Medical Center
      • Buffalo、New York、アメリカ、14222
        • Children's Hospital
      • New Hyde Park、New York、アメリカ、11040
        • Schneider Children's Hospital
      • Rochester、New York、アメリカ、14642
        • Strong Memorial Hospital
      • Stony Brook、New York、アメリカ、11794
        • Univesity Medical Center
      • Syracuse、New York、アメリカ、13210
        • SUNY Upstate Medical Center
      • Valhalla、New York、アメリカ、10595
        • Children's Hospital at Westchester Medical Center
    • Ohio
      • Akron、Ohio、アメリカ、44308
        • Lewis H Walker CF Pulmonary Center
      • Akron、Ohio、アメリカ、44308
        • Lewis H Walker Cystic Fibrosis Center Division of Pulmonary
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19134
        • St. Christopher's Hospital for Children
      • Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15231
        • Children's Hospital of Pittsburgh
    • West Virginia
      • Morgantown、West Virginia、アメリカ、26506
        • Mountain State University

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

1ヶ月歳未満 (子供)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • CFと診断され、生後56日までに登録された乳児
  • 保護者の同意を得ている

除外基準:

  • 出生時の胎便イレウスの病歴で、外科的介入（浣腸など）なしで解決
  • -何らかの理由による腸切除の歴史
  • 母乳育児
  • 早産（妊娠34週未満）
  • 重度の胆汁うっ滞 (直接ビリルビン > 年齢の正常上限の 2 倍)
  • 重度の低アルブミン血症 (アルブミン < 2.5 gm/dl)

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：防止
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：平行
  • マスキング：四重

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：1
乳児には、ドコサヘキサエン酸を添加した粉ミルクが与えられます
ダイエットサプリメント：ドコサヘキサエン酸（DHA）
0.96% の脂肪酸を DHA として含む乳児用調製粉乳
他の名前：
  • リピル×3
PLACEBO_COMPARATOR：2
乳児には標準調合乳（エンファミル）が与えられます
ダイエットサプリメント：標準処方（エンファミル）
これは、標準的な市販の乳児用調合乳です。
他の名前：
  • エンファミル

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
時間枠
年齢のzスコアと便中のヒト糞便エラスターゼ-1の身長と体重
時間枠：一年
一年

二次結果の測定

結果測定
時間枠
副次的エンドポイント: 1. 血漿中の AA/DHA 比 2. 胸部 X 線写真 Brasfield スコア 3. 血清免疫反応性トリプシノーゲン 4. 血清アルファフェトプロテイン 5. 乳児肺機能検査 (サブセット分析) 6. 小児期発達のベイリー尺度
時間枠：1年
1年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of Massachusetts, Worcester

協力者

Cystic Fibrosis Foundation

捜査官

  • 主任研究者：Brian P O'Sullivan, MD、University of Massachusetts, Worcester

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2003年3月1日

一次修了 (実際)

2011年10月1日

研究の完了 (実際)

2011年10月1日

試験登録日

最初に提出

2007年9月13日

QC基準を満たした最初の提出物

2007年9月13日

最初の投稿 (見積もり)

2007年9月17日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年3月7日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年3月5日

最終確認日

2018年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • OSULLI03A0
  • H-10721 (他の：UMass Worcester)

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

はい

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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