Bruk av formel forsterket med DHA hos spedbarn med cystisk fibrose (DHA)

Denne studien samler flere områder innen CF- og ikke-CF-forskning: funnet at CF-knock-out-mus viser en abnormitet i AA/DHA-forholdet i membranbundne fettsyrer fra vev som uttrykker CFTR; det faktum at svært høye doser av DHA matet til CF-knock-out-mus kan korrigere mange av abnormitetene som er sett hos disse dyrene; forskning på fettsyreinnhold i morsmelk; effekten av amming ved CF; og det faktum at nyfødtscreening for CF blir mer utbredt og kan tillate terapeutiske intervensjoner veldig tidlig i livet. Dette er den første studien vi er klar over som ser på en terapeutisk intervensjon hos barn diagnostisert med CF ved nyfødtscreening.

Fettsyremetabolisme ved CF Det har vært anerkjent i årevis at pasienter med CF har abnormiteter i fettsyreprofilen.(1) I utgangspunktet ble dette antatt å være sekundært til malabsorpsjon av essensielle fettstoffer. Men i 1986 foreslo Strandviks laboratorium at en abnormitet i fettsyreomsetningen (spesielt arakidonsyremetabolismen) var et primært problem hos pasienter med CF(2). Nylig har Freedman et al (3) vist at CFTR knockout-mus har en abnormitet i membranbundne langkjedede flerumettede fettsyrer i CFTR-uttrykkende vev med et økt forhold mellom arakidonsyre (AA) og dokosaheksansyre (DHA) sammenlignet med kontrolldyr . De har også vist at terapi med formel forsterket med høye doser DHA reverserer lipidavviket og forbedrer endringene i bukspyttkjertelkanalen som sees hos disse musene og reduserer den inflammatoriske responsen på inhalert lipopolysakkarid(3,4).

Freedman et al (5) har fortsatt med å vise at abnormiteter i membranbundne fettsyrer i CFTR-uttrykkende vev hos mennesker ligner på det som sees hos CF knockout-mus. De og Strandvik et al(6) har vist at denne fettsyreabnormaliteten er avhengig av genotype med mer alvorlige fettsyreavvik funnet hos pasienter med "alvorlige" mutasjoner (mutasjoner assosiert med pankreasinsuffisiens). At denne abnormiteten er en primær del av sykdommen og ikke sekundært til malabsorpsjon, støttes av det faktum at obligate heterozygoter har fettsyreabnormiteter mellom berørte individer og normale kontroller(5). Oppsummert ser fettsyreavvik ut til å være en primær defekt ved CF og er direkte relatert til pasientens genotype. Videre forbedrer kostholdskorrigering av denne fettsyreubalansen symptomene hos mus. Tidligere studier på mennesker som ser på korrigering av fettsyreubalanser hos CF-pasienter har fokusert på de 18 karbon-forløperne til AA og DHA (referanse 7, for eksempel) eller har brukt svært korte behandlingsperioder med eikosapentaensyre (EPA) (som ikke var effektiv i Freedmans mus) hos individer som allerede har etablert sykdom (8).

Human brystmelk og amming ved CF Human morsmelk inneholder lave nivåer av DHA, men standard morsmelkerstatning gjør det ikke (9).

Tradisjonelle morsmelkerstatninger som Similac og Enfamil har 18 karbonfettsyrer som kilde til langkjedede flerumettede fettsyrer. Disse inkluderer linolsyre (18 karbon, 2 dobbeltbindinger, den siste dobbeltbindingen 6 karboner fra metylenden; 18:2n-6) og linolensyre (18:3n-3). Atten karbonfettsyrer kan være demettet og forlenget for å lage AA (20:4n-6) og DHA (22:6n-3) som deretter inkorporeres i membranfosfolipider (10). Alternativt kan disse 18 karbonfettsyrene 0-oksideres i mitokondrier og brukes som energikilde. AA og DHA er nødvendig for hjernevekst.(11) Den raskeste perioden med hjernevekst er tredje trimester, og det virker sannsynlig at dette er den viktigste tidsperioden for akkumulering av disse fettsyrene i fosteret. For tidlig fødte spedbarn går glipp av placentaoverføring av AA og DHA i siste trimester. Det er også mer sannsynlig at de trenger å bruke langkjedede flerumettede fettsyrer som energikilde siden de kan ha begrenset kaloriinntak og økt kaloriforbruk på grunn av luftveissykdom. Det er derfor ikke overraskende at AA- og DHA-supplerte formler vil vise seg å ha en mer dyptgripende effekt på premature spedbarn enn på termin. Faktisk har nye formler som inneholder AA og DHA blitt funnet å forbedre nevroutvikling hos premature spedbarn (12). Det er imidlertid uenighet om hvorvidt det er nevroutviklingsmessige fordeler med å gi fulltidsbarn som mates med fettsyresupplert formel, med noen forfattere som rapporterer en fordel (13) og andre (inkludert en veldig stor, dobbeltblind, randomisert studie(14) som ikke fant noen forskjell mellom terminbarn som får standarderstatning og de som får langkjedet flerumettet fettsyretilskudd. Siden hjernevev ikke uttrykker CFTR og hjernenivåer av AA og DHA ikke var unormale i Freedmans museeksperimenter (3), virker det usannsynlig at fullbårne mennesker med CF vil ha nevroutviklingsproblemer relatert til reduserte DHA-nivåer i hjernen forskjellig fra den generelle befolkningen.

Det er en begrenset reserve av n-3-fettsyrer i vev som resulterer i raskere utbrudd av DHA enn AA-utarming hos spedbarn som har et begrenset inntak av fettsyrer. Dette kan være overdrevet hos spedbarn med CF i CFTR-uttrykkende vev som allerede er lavt i DHA. Kosttilskudd AA og DHA acyleres fortrinnsvis til vevsstrukturelle lipider, mens 18 karbon n-3 og n-6 fettsyrer lettere kan brukes som energikilde (10). For noen spedbarn (premature spedbarn og muligens CF spedbarn) kan de lengre kjedede fettsyrene være essensielle kostholdskomponenter.

20 og 22 karbon n-3 fettsyrene (EPA og DHA) hemmer 0-6 desaturase og reduserer syntesen av AA fra linolsyre (18:2 n-6). (10) Derfor kan ubalansert tilsetning av DHA til spedbarns dietter føre til unormal vevsfettsyresammensetning. Å dra nytte av denne desaturase-hemmingen ved å gi spedbarn en formel med DHA, men uten AA, kan være fordelaktig for spedbarn med CF forutsatt at de har iboende forhøyede AA-vevsnivåer og reduserte DHA-nivåer. En slik strategi har imidlertid ikke blitt testet, og siden det er et normalt AA/DHA-forhold i ikke-CFTR-uttrykkende vev, kan denne strategien sette CF-spedbarn i fare for unormal hjerneutvikling ved å endre normale nevrale AA/DHA-forhold. Det virker fornuftig å gi både AA og DHA til CF-spedbarn i nivåer som samsvarer med de som finnes i morsmelk.

Det er stor variasjon i innholdet av langkjedede flerumettede fettsyrer i morsmelk avhengig av mors kosthold med DHA-nivåer som varierer fra så lite som 0,2 % av fettsyrene hos kvinner på vegetarisk kosthold til 2,78 % av fettsyrene hos kinesiske kvinner på en marin diett (9,15). DHA har fått GRAS-status («generelt anerkjent som trygg») av FDA, og åpnet for tilsetning til morsmelkerstatning. Nylig har Mead Johnson og Ross Laboratories gitt ut morsmelkerstatning beriket med langkjedede flerumettede fettsyrer, spesielt AA og DHA. Mange studier har vist sikkerheten til disse formlene (13,14,16,17).

Gitt at morsmelk inneholder lave nivåer av DHA og tradisjonell formel ikke gjør det, er det rimelig å tro at amming kan være fordelaktig for barn med CF. Svært få studier har sett på dette spørsmålet. På 1960- og 1970-tallet advarte flere forfattere mot amming fordi det ble antatt å utløse hypoproteinemiske, ødematøse tilstander (18,19) I 1990 anbefalte 77 % av CF-sentrene amming for spedbarn med CF (som betyr at 23 % ikke var det). (20) I 1991 var Holliday et al (21) i stand til å demonstrere forbedret vekst hos CF-spedbarn som ble ammet sammenlignet med de som ikke ble det. Denne studien viste at amming var trygt for spedbarn med CF og muligens fordelaktig.

En fersk landsomfattende undersøkelse har vist en sammenheng mellom amming og forbedret resultat hos CF-individer (22). Om dette skyldes DHA, andre bestanddeler av morsmelk som ikke finnes i kommersiell formel, eller sosiale faktorer er ikke klart. Relatert til dette undersøkelsesresultatet er observasjonen at noen CFTR knockout-mus ikke utvikler bukspyttkjertelinsuffisiens og CF gastrointestinale symptomer før de er avvent fra morsmelken (Steven Freedman, personlig meddelelse). Morsmelk fra mus, som morsmelk, inneholder DHA. Selv om 15 % av mennesker med CF er født med åpenbar bukspyttkjertelinsuffisiens og tarmobstruksjon (meconium ileus), er mange ikke symptomatiske på dag én av livet. Pankreasinsuffisiens ser ut til å være en kontinuerlig, ikke diskret, variabel med endring i bukspyttkjertelsuffisiensstatus over tid sett hos mange pasienter. I en studie ble bare seksti prosent av spedbarn med CF diagnostisert ved bruk av nyfødtscreening notert å være utilstrekkelig til bukspyttkjertelen ved diagnose, bestemt av 72-timers fekalt fettstudier (23). Ved 12 måneders alder ble fettmalabsorpsjon sett i 92 % av denne kohorten. Disse resultatene ligner resultatene til Waters et al (24) som også så økende forekomst av bukspyttkjerteldysfunksjon over tid. Det spekuleres i at tidlig intervensjon med en DHA-holdig formel kan bremse den inflammatoriske ødeleggelsen av bukspyttkjertelen hos mennesker i løpet av det første leveåret.

LIPIL, produsert av Mead Johnson har 0,32 % fett som DHA. Mead Johnson har laget en formel med tre ganger så mye DHA for denne studien. Studieformelen, betegnet LIPIL x 3, har 0,96 % fettsyrer som DHA og beholder samme AA-konsentrasjon (0,64 %) som den kommersielle formelen. Denne formelen oppfyller FDA GRAS-betegnelsen og krever ikke en IND for bruk i en klinisk studie.

Menneskelige spedbarn har trivdes i flere tiår med standardformlene som har vært tilgjengelige; det er fortsatt uklart om terminbarn drar nytte av de langkjedede flerumettede fettsyrene fra de nyere formlene. Bevis tyder på at spedbarn klarer seg godt med enten konvensjonell eller fettsyresupplert formel, så det er ikke noe etisk dilemma ved en dobbeltblind sammenligning av disse formlene.

Nyfødtscreening for CF Mange stater har begynt å utføre nyfødtscreening for cystisk fibrose. For eksempel begynte Massachusetts screening for CF i februar 1999. Dette programmet bruker både IRT-måling og 39 mutasjonsanalyse. Dette har vist seg å være veldig bra for å oppdage barn med CF tidlig i livet, median alder ved diagnose er 16 dager (Anne Commeau, personlig medd.). Mange andre stater har begynt å utføre nyfødtscreening for CF ved å bruke en lignende algoritme eller en IRT/IRT-algoritme der to blodprøver analyseres med IRT-dagers mellomrom. Sammenlignet med barn diagnostisert ved konvensjonelle metoder, har Farrell et al (25,26) vist forbedring i ernæringsstatusen til CF-pasienter påvist ved nyfødtscreening. Det antas at forbedret ernæring vil føre til forbedret lungefunksjon senere i livet, men til dags dato er dette ikke bevist. Faktisk har funnet av at det er mulig at nyfødtscreening kan føre til tidligere oppkjøp av Pseudomonas aeruginosa bekymret noen klinikere om nytten av nyfødtscreening for denne sykdommen (27,28). Dermed kan CF oppdages tidlig i livet ved hjelp av nyfødtscreening og dette har vist seg å føre til ernæringsmessige og muligens pulmonale fordeler over tid.

Målet med denne studien er å se om en enkel intervensjon tidlig i livet hos de barna diagnostisert med CF via nyfødtscreening kan gjøre en forskjell i utviklingen av sykdommen deres. Det er antatt at hvis mennesker reagerer på DHA på en lignende måte som CFTR-knockout-mus, vil tilskudd av disse spedbarns dietter med DHA tidlig i livet gi beskyttelse mot bukspyttkjertelsykdom og lungebetennelse.