Användning av formel berikad med DHA hos spädbarn med cystisk fibros (DHA)

Denna studie sammanför flera områden av CF- och icke-CF-forskning: upptäckten att CF-knock-out-möss uppvisar en abnormitet i AA/DHA-förhållandet i membranbundna fettsyror från vävnad som uttrycker CFTR; det faktum att mycket höga doser av DHA som matas till CF knock-out möss kan korrigera många av de abnormiteter som ses hos dessa djur; forskning om fettsyrahalt i human bröstmjölk; effekterna av amning vid CF; och det faktum att nyföddscreening för CF blir mer utbredd och kan möjliggöra terapeutiska insatser mycket tidigt i livet. Detta är den första studie som vi är medvetna om att titta på en terapeutisk intervention hos barn som diagnostiserats med CF genom nyföddscreening.

Fettsyrametabolism vid CF Det har varit känt i flera år att patienter med CF har abnormiteter i sin fettsyraprofil.(1) Inledningsvis ansågs detta vara sekundärt till malabsorption av essentiella fetter. Men 1986 föreslog Strandviks laboratorium att en abnormitet i fettsyraomsättningen (särskilt arakidonsyrametabolism) var ett primärt problem hos patienter med CF(2). På senare tid har Freedman et al (3) visat att CFTR knockout-möss har en abnormitet i membranbundna långkedjiga fleromättade fettsyror i CFTR-uttryckande vävnad med ett ökat förhållande mellan arakidonsyra (AA) och dokosahexansyra (DHA) jämfört med kontrolldjur . De har också visat att terapi med formel berikad med höga doser av DHA vänder lipidavvikelsen och förbättrar bukspottkörtelförändringarna som ses hos dessa möss och minskar det inflammatoriska svaret på inhalerad lipopolysackarid(3,4).

Freedman et al (5) har fortsatt med att visa att abnormiteter i membranbundna fettsyror i CFTR-uttryckande vävnader hos människor liknar de som ses hos CF-knockoutmöss. De och Strandvik et al(6) har visat att denna fettsyraavvikelse är beroende av genotyp med allvarligare fettsyraavvikelser som finns hos patienter med "svåra" mutationer (mutationer associerade med pankreasinsufficiens). Att denna abnormitet är en primär del av sjukdomen och inte sekundär till malabsorption stöds av det faktum att obligata heterozygoter har fettsyraavvikelser mellan drabbade individer och normala kontroller(5). Sammanfattningsvis verkar fettsyraavvikelser vara en primär defekt i CF och är direkt relaterade till patientens genotyp. Dessutom förbättrar dietkorrigering av denna fettsyraobalans symtomen hos möss. Tidigare humanstudier som tittade på korrigering av fettsyraobalanser hos CF-patienter har fokuserat på de 18 kolprekursorerna till AA och DHA (referens 7, till exempel) eller har använt mycket korta behandlingsperioder med eikosapentaensyra (EPA) (som inte var effektivt vid Freedmans möss) hos individer som redan har etablerad sjukdom (8).

Human bröstmjölk och amning vid CF Human bröstmjölk innehåller låga nivåer av DHA men standardmjölksersättning gör det inte (9).

Traditionella modersmjölksersättningar som Similac och Enfamil har 18 kolfettsyror som källa till långkedjiga fleromättade fettsyror. Dessa inkluderar linolsyra (18 kol, 2 dubbelbindningar, den sista dubbelbindningen 6 kol från metyländen; 18:2n-6) och linolensyra (18:3n-3). Arton kolfettsyror kan vara omättade och förlängda för att göra AA (20:4n-6) och DHA (22:6n-3) som sedan inkorporeras i membranfosfolipider (10). Alternativt kan dessa 18 kolfettsyror 0-oxideras i mitokondrier och användas som energikälla. AA och DHA är nödvändiga för hjärnans tillväxt.(11) Den snabbaste perioden av hjärnans tillväxt är tredje trimestern och det verkar troligt att detta är den viktigaste tidsperioden för fostrets ackumulering av dessa fettsyror. För tidigt födda barn missar placentaöverföring av AA och DHA under den sista trimestern. De är också mer benägna att behöva använda långkedjiga fleromättade fettsyror som energikälla eftersom de kan ha begränsat kaloriintag och ökad kaloriförbrukning på grund av luftvägssjukdomar. Det är därför inte förvånande att AA- och DHA-kompletterade formler skulle visa sig ha en mer djupgående effekt på för tidigt födda än fullgångna spädbarn. Faktum är att nya formuleringar som innehåller AA och DHA har visat sig förbättra neuroutvecklingen hos för tidigt födda barn (12). Det finns dock kontroverser om huruvida det finns neuroutvecklingsfördelar med att fullgångna spädbarn matas med fettsyratillskott, med vissa författare som rapporterar en fördel (13) och andra (inklusive en mycket stor, dubbelblind, randomiserad studie(14) som inte hittade någon skillnad mellan fullgångna spädbarn som matas med standardmjölksersättning och de som fått långkedjiga fleromättade fettsyror kompletterade med formel. Eftersom hjärnvävnad inte uttrycker CFTR och hjärnnivåerna av AA och DHA inte var onormala i Freedmans musexperiment (3), verkar det osannolikt att fullgångna människor med CF skulle ha neuroutvecklingsproblem relaterade till minskade DHA-nivåer i hjärnan som skiljer sig från den allmänna befolkningen.

Det finns en begränsad reserv av n-3-fettsyror i vävnader, vilket resulterar i snabbare insättande av DHA än AA-utarmning hos spädbarn som har ett begränsat intag av fettsyror. Detta kan vara överdrivet hos spädbarn med CF i CFTR-uttryckande vävnad som redan är låg i DHA. Dietary AA och DHA acyleras företrädesvis till vävnadsstrukturella lipider, medan dietary 18-kol n-3 och n-6 fettsyror lättare kan användas som energikälla (10). För vissa spädbarn (för tidigt födda spädbarn och eventuellt CF-spädbarn) kan de längre fettsyrorna vara väsentliga kostkomponenter.

20 och 22 kol n-3 fettsyrorna (EPA och DHA) hämmar 0-6 desaturas och minskar syntesen av AA från linolsyra (18:2 n-6). (10) Därför kan obalanserad tillsats av DHA till spädbarnsdieter resultera i onormal vävnadsfettsyrasammansättning. Att dra fördel av denna desaturashämmning genom att ge spädbarn en formel med DHA men utan AA kan vara fördelaktigt för spädbarn med CF, förutsatt att de har förhöjda AA-vävnadsnivåer och minskade DHA-nivåer. En sådan strategi har dock inte testats och eftersom det finns ett normalt AA/DHA-förhållande i icke-CFTR-uttryckande vävnader kan denna strategi sätta CF-spädbarn i riskzonen för onormal hjärnutveckling genom att förändra normala neurala AA/DHA-förhållanden. Det verkar klokt att ge både AA och DHA till CF-spädbarn i nivåer som överensstämmer med de som finns i human bröstmjölk.

Det finns en stor variation i halten av långkedjiga fleromättade fettsyror i bröstmjölk beroende på moderns kost med DHA-nivåer som sträcker sig från så lite som 0,2 % av fettsyrorna hos kvinnor på vegetarisk kost till 2,78 % av fettsyrorna hos kinesiska kvinnor på en marin diet (9,15). DHA har beviljats ​​GRAS-status ("allmänt erkänd som säker") av FDA, vilket gör det möjligt att lägga till modersmjölksersättningar. Nyligen har Mead Johnson och Ross Laboratories släppt modersmjölksersättning berikad med långkedjiga fleromättade fettsyror, speciellt AA och DHA. Många studier har visat säkerheten för dessa formler (13,14,16,17).

Med tanke på att bröstmjölk innehåller låga nivåer av DHA och traditionell formel inte gör det, är det rimligt att tro att amning kan vara fördelaktigt för barn med CF. Mycket få studier har tittat på denna fråga. På 1960- och 1970-talen varnade flera författare för amning eftersom det ansågs utlösa hypoproteinemiska, ödematösa tillstånd (18,19) År 1990 rekommenderade 77 % av CF-centra amning för spädbarn med CF (vilket betyder att 23 % inte var det). (20) År 1991 kunde Holliday et al (21) påvisa förbättrad tillväxt hos CF-spädbarn som ammades jämfört med de som inte gjorde det. Denna studie visade att amning var säkert för spädbarn med CF och möjligen fördelaktigt.

En nyligen genomförd rikstäckande undersökning har visat på ett samband mellan amning och förbättrat resultat hos CF-individer (22). Om detta beror på DHA, andra beståndsdelar i bröstmjölk som inte finns i kommersiell formel eller sociala faktorer är inte klart. Relaterat till detta undersökningsresultat är observationen att vissa CFTR knockout-möss inte utvecklar pankreasinsufficiens och CF gastrointestinala symtom förrän de är avvänjda från sin modersmjölk (Steven Freedman, personlig kommunikation). Möss bröstmjölk, liksom bröstmjölk, innehåller DHA. Även om 15 % av människor med CF föds med uppenbar bukspottkörtelinsufficiens och tarmobstruktion (meconium ileus), är många inte symtomatiska på dag ett av livet. Pankreasinsufficiens tycks vara en kontinuerlig, inte diskret, variabel med förändring i pankreasinsufficiensstatus över tid som ses hos många patienter. I en studie noterades endast sextio procent av spädbarn med CF som diagnostiserades med screening för nyfödda att vara otillräcklig för bukspottkörteln vid diagnos, vilket fastställts av studier på 72 timmars fekalt fett (23). Vid 12 månaders ålder sågs fettmalabsorption i 92 % av denna kohort. Dessa resultat liknar dem från Waters et al (24) som också såg ökande prevalens av pankreasdysfunktion över tiden. Det spekuleras i att tidig intervention med en DHA-innehållande formel kan bromsa den inflammatoriska förstörelsen av bukspottkörteln som ses hos människor under det första levnadsåret.

LIPIL, tillverkad av Mead Johnson har 0,32% fett som DHA. Mead Johnson har gjort en formel med tre gånger denna mängd DHA för denna studie. Studieformeln, betecknad LIPIL x 3, har 0,96 % fettsyror som DHA och behåller samma AA-koncentration (0,64 %) som den kommersiella formeln. Denna formel uppfyller FDA GRAS-beteckningen och kräver ingen IND för användning i en klinisk prövning.

Mänskliga spädbarn har trivts i årtionden med de standardformler som har funnits tillgängliga; det är fortfarande oklart om fullgångna spädbarn drar nytta av de långkedjiga fleromättade fettsyrorna som tillhandahålls av de nyare formlerna. Bevis tyder på att fullgångna spädbarn klarar sig bra med antingen konventionell eller fettsyratillsatt formel, så det finns inget etiskt dilemma med en dubbelblind jämförelse av dessa formler.

Nyföddsscreening för CF Många stater har börjat utföra nyföddsscreening för cystisk fibros. Till exempel började Massachusetts screening för CF i februari 1999. Detta program använder både IRT-mätning och 39-mutationsanalys. Detta har visat sig vara mycket bra för att upptäcka barn med CF tidigt i livet, medianåldern vid diagnos är 16 dagar (Anne Commeau, personlig kommunikation). Många andra stater har börjat utföra nyföddscreening för CF med en liknande algoritm eller en IRT/IRT-algoritm där två blodprover analyseras med IRT-dagars mellanrum. Jämfört med barn som diagnostiserats med konventionella metoder, har Farrell et al (25,26) visat förbättring av näringstillståndet hos CF-patienter som upptäcks genom nyföddscreening. Man tror att förbättrad näring kommer att leda till förbättrad lungfunktion senare i livet, men hittills har detta inte bevisats. Faktum är att upptäckten att det är möjligt att screening av nyfödda kan leda till tidigare förvärv av Pseudomonas aeruginosa har oroat vissa läkare om nyttan av nyföddscreening för denna sjukdom (27,28). Således kan CF upptäckas tidigt i livet med nyföddscreening och detta har visat sig leda till näringsmässiga och eventuellt lungfördelar över tid.

Målet med denna studie är att se om en enkel intervention tidigt i livet hos de barn som diagnostiserats med CF via screening för nyfödda kan göra skillnad i utvecklingen av deras sjukdom. Det antas att om människor svarar på DHA på ett liknande sätt som CFTR knockout-möss, så kommer tillskott av dessa spädbarns dieter med DHA tidigt i livet att ge skydd mot pankreassjukdom och lunginflammation.