Utilisation de préparations enrichies en DHA chez les nourrissons atteints de fibrose kystique (DHA)

Cette étude rassemble plusieurs domaines de recherche CF et non CF : la découverte que les souris knock-out CF présentent une anomalie du rapport AA/DHA dans les acides gras liés à la membrane provenant de tissus qui expriment le CFTR ; le fait que de très fortes doses de DHA administrées à des souris FK knock-out peuvent corriger bon nombre des anomalies observées chez ces animaux ; recherche sur la teneur en acides gras du lait maternel humain; les effets de l'allaitement dans la mucoviscidose ; et le fait que le dépistage néonatal de la mucoviscidose est de plus en plus répandu et peut permettre des interventions thérapeutiques très tôt dans la vie. Il s'agit de la première étude dont nous ayons connaissance portant sur une intervention thérapeutique chez les enfants diagnostiqués avec la mucoviscidose par dépistage néonatal.

Métabolisme des acides gras dans la mucoviscidose Il est reconnu depuis des années que les patients atteints de mucoviscidose présentent des anomalies dans leur profil d'acides gras.(1) Au départ, cela était considéré comme secondaire à une malabsorption des graisses essentielles. Cependant, en 1986, le laboratoire de Strandvik a proposé qu'une anomalie du renouvellement des acides gras (en particulier le métabolisme de l'acide arachidonique) était un problème majeur chez les patients atteints de mucoviscidose(2). Plus récemment, Freedman et al (3) ont montré que les souris knock-out CFTR présentaient une anomalie des acides gras polyinsaturés à longue chaîne liés à la membrane dans les tissus exprimant le CFTR avec un rapport accru d'acide arachidonique (AA) à l'acide docosahexanoïque (DHA) par rapport aux animaux témoins. . Ils ont également montré que la thérapie avec une formule enrichie avec de fortes doses de DHA inverse l'anomalie lipidique et améliore les modifications du canal pancréatique observées chez ces souris et diminue la réponse inflammatoire au lipopolysaccharide inhalé (3,4).

Freedman et al (5) ont ensuite montré que les anomalies des acides gras liés à la membrane dans les tissus exprimant le CFTR chez l'homme sont similaires à celles observées chez les souris knock-out CF. Ils et Strandvik et al(6) ont montré que cette anomalie des acides gras est dépendante du génotype avec des anomalies des acides gras plus sévères retrouvées chez les patients porteurs de mutations "sévères" (mutations associées à une insuffisance pancréatique). Que cette anomalie soit une partie primaire de la maladie et non secondaire à la malabsorption est corroborée par le fait que les hétérozygotes obligatoires présentent des anomalies des acides gras intermédiaires entre les individus affectés et les témoins normaux(5). En résumé, les anomalies des acides gras semblent être un défaut primaire dans la mucoviscidose et sont directement liées au génotype du patient. De plus, la correction alimentaire de ce déséquilibre en acides gras améliore les symptômes chez la souris. Des études humaines antérieures portant sur la correction des déséquilibres en acides gras chez les patients atteints de mucoviscidose se sont concentrées sur les 18 précurseurs carbonés de l'AA et du DHA (référence 7, par exemple) ou ont utilisé de très brèves périodes de traitement avec de l'acide eicosapentaénoïque (EPA) (qui n'était pas efficace dans souris de Freedman) chez les individus qui ont déjà une maladie établie (8).

Lait maternel humain et allaitement chez les personnes FK Le lait maternel humain contient de faibles niveaux de DHA, contrairement aux préparations pour nourrissons standard (9).

Les préparations pour nourrissons traditionnelles telles que Similac et Enfamil contiennent 18 acides gras carbonés comme source d'acides gras polyinsaturés à longue chaîne. Ceux-ci comprennent l'acide linoléique (18 carbones, 2 doubles liaisons, la dernière double liaison à 6 carbones de l'extrémité méthyle ; 18:2n-6) et l'acide linolénique (18:3n-3). Dix-huit acides gras carbonés peuvent être désaturés et allongés pour former de l'AA (20:4n-6) et du DHA (22:6n-3) qui sont ensuite incorporés dans des phospholipides membranaires (10). Alternativement, ces 18 acides gras carbonés peuvent être 0-oxydés dans les mitochondries et utilisés comme source d'énergie. L'AA et le DHA sont nécessaires à la croissance du cerveau.(11) La période de croissance cérébrale la plus rapide est le troisième trimestre et il semble probable que ce soit la période la plus importante pour l'accumulation de ces acides gras par le fœtus. Les nourrissons nés prématurément manquent de transfert placentaire d'AA et de DHA au cours du dernier trimestre. Ils sont également plus susceptibles d'avoir besoin d'utiliser des acides gras polyinsaturés à longue chaîne comme source d'énergie, car ils peuvent avoir un apport calorique limité et une dépense calorique accrue en raison d'une maladie respiratoire. Il n'est donc pas surprenant que les préparations enrichies en AA et DHA aient un effet plus profond sur les prématurés que sur les nourrissons nés à terme. En fait, de nouvelles formules contenant de l'AA et du DHA se sont avérées améliorer le développement neurologique chez les prématurés (12). Cependant, il existe une controverse quant à savoir s'il existe ou non des avantages neurodéveloppementaux pour les nourrissons nés à terme nourris avec des préparations enrichies en acides gras, certains auteurs rapportant un avantage (13) et d'autres (y compris une très grande étude randomisée en double aveugle (14) ne trouvant pas toute différence entre les nourrissons nés à terme nourris avec une préparation standard et ceux qui reçoivent une préparation enrichie en acides gras polyinsaturés à longue chaîne. Étant donné que le tissu cérébral n'exprime pas le CFTR et que les niveaux cérébraux d'AA et de DHA n'étaient pas anormaux dans les expériences de Freedman sur la souris (3), il semble peu probable que les humains à terme atteints de mucoviscidose aient des problèmes de développement neurologique liés à une diminution des niveaux de DHA dans le cerveau, différents de ceux de la population générale.

Il existe une réserve limitée d'acides gras n-3 dans les tissus, ce qui entraîne une apparition plus rapide du DHA que l'épuisement des AA chez les nourrissons qui ont un apport limité en acides gras. Cela pourrait être exagéré chez les nourrissons atteints de mucoviscidose dans des tissus exprimant CFTR qui sont déjà faibles en DHA. Les AA et DHA alimentaires sont préférentiellement acylés en lipides structurels tissulaires, tandis que les acides gras alimentaires à 18 carbones n-3 et n-6 peuvent être plus facilement utilisés comme source d'énergie (10). Ainsi, pour certains nourrissons (prématurés et éventuellement nourrissons FK), les acides gras à chaîne plus longue peuvent être des composants alimentaires essentiels.

Les acides gras n-3 à 20 et 22 carbones (EPA et DHA) inhibent la 0-6 désaturase et réduisent la synthèse d'AA à partir de l'acide linoléique (18:2 n-6). (10) Par conséquent, l'ajout déséquilibré de DHA à l'alimentation des nourrissons peut entraîner une composition anormale des acides gras dans les tissus. Profiter de cette inhibition de la désaturase en donnant aux nourrissons une préparation contenant du DHA mais sans AA pourrait être bénéfique pour les nourrissons atteints de mucoviscidose en supposant qu'ils ont des niveaux tissulaires d'AA intrinsèquement élevés et des niveaux de DHA réduits. Cependant, une telle stratégie n'a pas été testée et comme il existe un rapport AA/DHA normal dans les tissus n'exprimant pas le CFTR, cette stratégie pourrait exposer les nourrissons fibro-kystiques à un risque de développement cérébral anormal en modifiant les rapports neuronaux AA/DHA normaux. Il semble prudent de fournir à la fois de l'AA et du DHA aux nourrissons fibro-kystiques à des niveaux compatibles avec ceux trouvés dans le lait maternel humain.

Il existe une grande variation dans la teneur en acides gras polyinsaturés à longue chaîne du lait maternel humain en fonction du régime alimentaire de la mère, les niveaux de DHA allant d'aussi peu que 0,2 % d'acides gras chez les femmes suivant un régime végétarien à 2,78 % d'acides gras chez les femmes chinoises suivant un régime végétarien. un régime marin (9,15). Le DHA a obtenu le statut GRAS ("généralement reconnu comme sûr") par la FDA, ouvrant la voie à l'ajout aux préparations pour nourrissons. Récemment, les laboratoires Mead Johnson et Ross ont lancé des préparations pour nourrissons enrichies d'acides gras polyinsaturés à longue chaîne, en particulier l'AA et le DHA. De nombreuses études ont démontré l'innocuité de ces formules (13,14,16,17).

Étant donné que le lait maternel contient de faibles niveaux de DHA et que les préparations traditionnelles n'en contiennent pas, il est raisonnable de penser que l'allaitement maternel pourrait être bénéfique pour les enfants atteints de mucoviscidose. Très peu d'études se sont penchées sur cette question. Dans les années 1960 et 1970, plusieurs auteurs ont mis en garde contre l'allaitement au sein parce qu'il était perçu comme précipitant des états hypoprotéinémiques et œdémateux (18,19). (20) En 1991, Holliday et al (21) ont pu démontrer une amélioration de la croissance chez les nourrissons FK qui étaient allaités par rapport à ceux qui ne l'étaient pas. Cette étude a montré que l'allaitement au sein était sans danger pour les nourrissons atteints de mucoviscidose et peut-être bénéfique.

Une enquête nationale récente a démontré une association entre l'allaitement et l'amélioration des résultats chez les personnes fibro-kystiques (22). Que cela soit dû au DHA, à d'autres constituants du lait maternel que l'on ne trouve pas dans les préparations commerciales ou à des facteurs sociaux n'est pas clair. Liée à ce résultat de l'enquête est l'observation que certaines souris CFTR knock-out ne développent pas d'insuffisance pancréatique et de symptômes gastro-intestinaux de mucoviscidose jusqu'à ce qu'elles soient sevrées du lait de leur mère (Steven Freedman, communication personnelle). Le lait maternel de souris, comme le lait humain, contient du DHA. Bien que 15 % des humains atteints de mucoviscidose naissent avec une insuffisance pancréatique évidente et une occlusion intestinale (iléus méconial), beaucoup ne présentent aucun symptôme le premier jour de leur vie. L'insuffisance pancréatique semble être une variable continue et non discrète, avec un changement de l'état d'insuffisance pancréatique au fil du temps observé chez de nombreux patients. Dans une étude, seuls soixante pour cent des nourrissons atteints de mucoviscidose diagnostiqués à l'aide du dépistage néonatal présentaient une insuffisance pancréatique au moment du diagnostic, tel que déterminé par des études sur les graisses fécales de 72 heures (23). À l'âge de 12 mois, une malabsorption des graisses a été observée chez 92 % de cette cohorte. Ces résultats sont similaires à ceux de Waters et al (24) qui ont également constaté une augmentation de la prévalence du dysfonctionnement pancréatique au fil du temps. On suppose qu'une intervention précoce avec une formule contenant du DHA pourrait ralentir la destruction inflammatoire du pancréas observée chez l'homme au cours de la première année de vie.

LIPIL, fabriqué par Mead Johnson, contient 0,32 % de matières grasses sous forme de DHA. Mead Johnson a fait une formule avec trois fois cette quantité de DHA pour cette étude. La formule à l'étude, désignée LIPIL x 3, contient 0,96 % d'acides gras sous forme de DHA et conserve la même concentration en AA (0,64 %) que la formule commerciale. Cette formule répond à la désignation FDA GRAS et ne nécessite pas d'IND pour une utilisation dans un essai clinique.

Les nourrissons humains ont prospéré pendant des décennies avec les formules standard qui étaient disponibles ; on ne sait toujours pas si les nourrissons nés à terme tirent profit des acides gras polyinsaturés à longue chaîne fournis par les nouvelles formules. Les preuves indiquent que les nourrissons nés à terme se portent bien avec les préparations conventionnelles ou enrichies en acides gras, il n'y a donc pas de dilemme éthique à une comparaison en double aveugle de ces préparations.

Dépistage néonatal de la mucoviscidose De nombreux États ont commencé à pratiquer le dépistage néonatal de la fibrose kystique. Par exemple, le Massachusetts a commencé le dépistage de la mucoviscidose en février 1999. Ce programme utilise à la fois la mesure IRT et l'analyse de 39 mutations. Cela s'est avéré très efficace pour détecter les enfants atteints de mucoviscidose tôt dans la vie, l'âge médian au moment du diagnostic étant de 16 jours (Anne Commeau, communication personnelle). De nombreux autres États ont commencé à effectuer le dépistage néonatal de la mucoviscidose en utilisant un algorithme similaire ou un algorithme IRT/IRT dans lequel deux échantillons de sang sont analysés à des jours d'intervalle IRT. Par rapport aux enfants diagnostiqués par des méthodes conventionnelles, Farrell et al (25,26) ont montré une amélioration de l'état nutritionnel des patients atteints de mucoviscidose détectés par le dépistage néonatal. On pense qu'une meilleure nutrition entraînera une amélioration de la fonction pulmonaire plus tard dans la vie, mais à ce jour, cela n'a pas été prouvé. En fait, la découverte selon laquelle il est possible que le dépistage néonatal puisse entraîner une acquisition précoce de Pseudomonas aeruginosa a inquiété certains cliniciens quant à l'utilité du dépistage néonatal de cette maladie (27,28). Ainsi, la mucoviscidose peut être détectée tôt dans la vie grâce au dépistage néonatal et il a été démontré que cela entraîne des avantages nutritionnels et éventuellement pulmonaires au fil du temps.

L'objectif de cette étude est de voir si une simple intervention au début de la vie chez les enfants diagnostiqués avec la mucoviscidose via le dépistage néonatal peut faire une différence dans la progression de leur maladie. On suppose que si les humains réagissent au DHA de la même manière que les souris knock-out CFTR, alors la supplémentation de l'alimentation de ces nourrissons avec du DHA tôt dans la vie fournira une protection contre les maladies pancréatiques et l'inflammation pulmonaire.