DHA:lla täydennetyn kaavan käyttö pikkulapsilla, joilla on kystinen fibroosi (DHA)

Tämä tutkimus kokoaa yhteen useita CF- ja ei-CF-tutkimuksen alueita: havainto, että CF-knock-out -hiirillä on poikkeavuus AA/DHA-suhteessa CFTR:ää ilmentävien kudosten kalvoon sitoutuneissa rasvahapoissa; se tosiasia, että erittäin suuret annokset DHA:ta, joita syötetään CF-knock-out -hiirille, voivat korjata monia näissä eläimissä havaittuja poikkeavuuksia; ihmisen rintamaidon rasvahappopitoisuuden tutkimus; imetyksen vaikutukset CF:ssä; ja se, että vastasyntyneiden CF:n seulonta on yleistymässä ja saattaa mahdollistaa terapeuttiset interventiot hyvin varhaisessa iässä. Tämä on ensimmäinen tutkimus, josta olemme tietoisia tarkastellakseen terapeuttista interventiota lapsilla, joilla on diagnosoitu CF vastasyntyneiden seulonnassa.

Rasvahappojen aineenvaihdunta CF:ssä On tunnustettu jo vuosia, että CF-potilailla on poikkeavuuksia rasvahappoprofiilissaan.(1) Aluksi tämän katsottiin olevan toissijainen välttämättömien rasvojen imeytymishäiriön vuoksi. Kuitenkin vuonna 1986 Strandvikin laboratorio ehdotti, että poikkeavuus rasvahappojen vaihtumisessa (erityisesti arakidonihapon metaboliassa) oli ensisijainen ongelma potilailla, joilla on CF(2). Äskettäin Freedman et al (3) ovat osoittaneet, että CFTR-poistohiirillä on poikkeavuus kalvoon sitoutuneissa pitkäketjuisissa monityydyttymättömissä rasvahapoissa CFTR:ää ekspressoivassa kudoksessa, ja arakidonihapon (AA) ja dokosaheksaanihapon (DHA) suhde on suurempi kuin kontrollieläimissä. . He ovat myös osoittaneet, että hoito kaavoilla, joihin on lisätty suuria annoksia DHA:ta, kumoaa lipidien poikkeavuuden ja parantaa näillä hiirillä havaittuja haimatiehyen muutoksia ja vähentää tulehdusvastetta hengitetylle lipopolysakkaridille (3,4).

Freedman et al (5) ovat osoittaneet, että poikkeavuudet kalvoon sitoutuneissa rasvahapoissa CFTR:ää ilmentävissä kudoksissa ihmisillä ovat samanlaisia ​​kuin CF-poistohiirillä. He ja Strandvik et al(6) ovat osoittaneet, että tämä rasvahappopoikkeavuus riippuu genotyypistä ja että potilailla, joilla on "vakavat" mutaatiot (haiman vajaatoimintaan liittyvät mutaatiot), on havaittu vakavampia rasvahappopoikkeavuuksia. Sitä, että tämä poikkeavuus on ensisijainen osa sairautta eikä toissijainen imeytymishäiriölle, tukee se tosiasia, että pakollisilla heterotsygootilla on rasvahappopoikkeavuuksia sairastuneiden yksilöiden ja normaalien kontrollien välillä (5). Yhteenvetona voidaan todeta, että rasvahappojen poikkeavuudet näyttävät olevan CF:n ensisijainen vika ja liittyvät suoraan potilaan genotyyppiin. Lisäksi tämän rasvahappojen epätasapainon korjaaminen ruokavaliolla parantaa oireita hiirillä. Aiemmat ihmistutkimukset, joissa on tarkasteltu rasvahappojen epätasapainon korjaamista CF-potilailla, ovat keskittyneet AA:n ja DHA:n 18 esiasteeseen (esimerkiksi viite 7) tai ovat käyttäneet hyvin lyhyitä hoitojaksoja eikosapentaeenihapolla (EPA) (joka ei ollut tehokas Freedmanin hiiret) yksilöillä, joilla on jo todettu sairaus (8).

Ihmisen rintamaito ja rintaruokinta CF:ssä Ihmisen rintamaito sisältää vähän DHA:ta, mutta tavallinen äidinmaidonkorvike ei (9).

Perinteisissä äidinmaidonkorvikkeissa, kuten Similac ja Enfamil, on 18 hiilirasvahappoa pitkäketjuisten monityydyttymättömien rasvahappojen lähteenä. Näitä ovat linolihappo (18 hiiltä, ​​2 kaksoissidosta, viimeinen kaksoissidos 6 hiiltä metyylipäästä; 18:2n-6) ja linoleenihappo (18:3n-3). Kahdeksantoista hiilirasvahappoa voidaan desaturoida ja pidentää AA:n (20:4n-6) ja DHA:n (22:6n-3) valmistamiseksi, jotka sitten sisällytetään kalvon fosfolipideihin (10). Vaihtoehtoisesti nämä 18 hiilirasvahappoa voidaan 0-hapettaa mitokondrioissa ja käyttää energialähteenä. AA ja DHA ovat välttämättömiä aivojen kasvulle.(11) Nopein aivojen kasvukausi on kolmas raskauskolmannes ja näyttää todennäköiseltä, että tämä on tärkein ajanjakso näiden rasvahappojen kertymiselle sikiöön. Ennenaikaisesti syntyneet lapset jäävät paitsi AA:n ja DHA:n siirtymisestä istukan kautta viimeisen kolmanneksen aikana. He joutuvat myös todennäköisemmin käyttämään pitkäketjuisia monityydyttymättömiä rasvahappoja energialähteenä, koska heillä saattaa olla rajoitettu kalorien saanti ja lisääntynyt kalorikulutus hengitystiesairauksien vuoksi. Siksi ei ole yllättävää, että AA- ja DHA-lisätuilla äidinmaidonkorvikkeilla havaitaan olevan syvällisempi vaikutus ennenaikaisiin kuin syntyneisiin imeväisiin. Itse asiassa uusien AA- ja DHA-valmisteiden on havaittu parantavan hermoston kehitystä keskosissa (12). On kuitenkin kiistaa siitä, onko hermoston kehityksen kannalta etuja, jos syntyneille imeväisille ruokitaan rasvahapolla täydennettyä äidinmaidonkorviketta. Jotkut kirjoittajat raportoivat hyödystä (13) ja toiset (mukaan lukien erittäin laaja, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus(14), jota ei löydetty. kaikki erot normaalikorvikkeella ruokittujen ja pitkäketjuisten monityydyttymättömien rasvahappojen täydennettyjen pikkulasten välillä. Koska aivokudos ei ilmennä CFTR:ää ja AA- ja DHA-tasot aivoissa eivät olleet epänormaaleja Freedmanin hiirikokeissa (3), näyttää epätodennäköiseltä, että täysi-ikäisillä ihmisillä, joilla on CF, olisi hermoston kehitysongelmia, jotka liittyvät aivojen DHA-tasojen laskuun, jotka poikkeavat yleisestä väestöstä.

Kudoksissa on rajoitettu määrä n-3-rasvahappoja, mikä johtaa nopeampaan DHA:n alkamiseen kuin AA:n ehtymiseen imeväisillä, jotka saavat rajoitetusti rasvahappoja. Tämä voi olla liioiteltua vauvoilla, joilla on CF CFTR:ää ilmentävässä kudoksessa, jossa on jo vähän DHA:ta. Ruokavalion AA ja DHA asyloidaan ensisijaisesti kudosrakenteen lipideiksi, kun taas ravinnon n-3- ja n-6-rasvahappoja voidaan käyttää helpommin energialähteenä (10). Näin ollen joillekin vauvoille (keskosille ja mahdollisesti CF-vauvoille) pidempiketjuiset rasvahapot voivat olla välttämättömiä ruokavalion komponentteja.

20- ja 22-hiiliset n-3-rasvahapot (EPA ja DHA) estävät 0-6-desaturaasia ja vähentävät AA:n synteesiä linolihaposta (18:2 n-6). (10) Siksi DHA:n epätasapainoinen lisääminen pikkulasten ruokavalioon voi johtaa kudoksen epänormaaliin rasvahappokoostumukseen. Tämän desaturaasin eston hyödyntäminen syöttämällä pikkulapsille DHA:ta sisältävää, mutta ilman AA:ta sisältävää maitoa saattaa olla hyödyllistä CF-vauvoille, jos oletetaan, että heillä on luonnostaan ​​kohonneet AA-kudostasot ja alentuneet DHA-tasot. Tällaista strategiaa ei kuitenkaan ole testattu, ja koska CFTR:ää ilmentämättömissä kudoksissa on normaali AA/DHA-suhde, tämä strategia saattaa asettaa CF-vauvoille riskin aivojen epänormaalista kehityksestä muuttamalla normaaleja hermoston AA/DHA-suhteita. Vaikuttaa järkevältä tarjota sekä AA:ta että DHA:ta CF-vauvoille tasoilla, jotka vastaavat ihmisen rintamaidosta löytyviä määriä.

Ihmisen äidinmaidon pitkäketjuisten monityydyttymättömien rasvahappojen pitoisuus vaihtelee suuresti äidin ruokavaliosta riippuen. DHA-tasot vaihtelevat kasvisruokavalioon osallistuvien naisten rasvahapojen 0,2 prosentista 2,78 prosenttiin kiinalaisten naisten rasvahapoista. merellinen ruokavalio (9,15). FDA on myöntänyt DHA:lle GRAS-statuksen ("yleisesti tunnustettu turvalliseksi"), mikä mahdollistaa äidinmaidonkorvikkeiden lisäämisen. Äskettäin Mead Johnson ja Ross Laboratories ovat julkaisseet äidinmaidonkorvikkeita, jotka on rikastettu pitkäketjuisilla monityydyttymättömillä rasvahapoilla, erityisesti AA:lla ja DHA:lla. Monet tutkimukset ovat osoittaneet näiden kaavojen turvallisuuden (13,14,16,17).

Koska rintamaito sisältää vähän DHA:ta ja perinteinen kaava ei, on järkevää ajatella, että rintaruokinta voi olla hyödyllistä CF-lapsille. Hyvin harvat tutkimukset ovat käsitelleet tätä kysymystä. 1960- ja 1970-luvuilla useat kirjoittajat varoittivat imettämästä, koska sen katsottiin aiheuttavan hypoproteineemisiä, turvotustiloja (18,19) Vuoteen 1990 mennessä 77 % CF-keskuksista suositteli imetystä CF-vauvoille (mikä tarkoittaa, että 23 % ei ollut). (20) Vuonna 1991 Holliday et al (21) pystyivät osoittamaan parantuneen kasvun CF-vauvoilla, joita rintaruokittiin verrattuna niihin, joita ei ollut. Tämä tutkimus osoitti, että imetys oli turvallista CF:ää sairastaville imeväisille ja mahdollisesti hyödyllistä.

Äskettäinen valtakunnallinen tutkimus on osoittanut yhteyden imetyksen ja parantuneen tuloksen välillä CF-potilailla (22). Ei ole selvää, johtuuko tämä DHA:sta, muista rintamaidon aineosista, joita ei löydy kaupallisesta reseptistä, tai sosiaalisista tekijöistä. Tähän kyselytulokseen liittyy havainto, että joillekin CFTR-poistohiirille ei kehity haiman vajaatoimintaa ja CF-ruoansulatuskanavan oireita, ennen kuin ne on vieroitettu äidinmaidosta (Steven Freedman, henkilökohtainen viestintä). Hiiren rintamaito, kuten ihmisen maito, sisältää DHA:ta. Vaikka 15 % CF:ää sairastavista ihmisistä syntyy ilmeisellä haiman vajaatoiminnalla ja suolen tukkeutumalla (meconium ileus), monet eivät ole oireita ensimmäisenä elämänpäivänä. Haiman vajaatoiminta näyttää olevan jatkuva, ei erillinen, muuttuja, ja haiman vajaatoiminta on muuttunut ajan myötä monilla potilailla. Yhdessä tutkimuksessa vain 60 prosentilla vauvoista, joilla oli CF-diagnoosi vastasyntyneiden seulonnan avulla, havaittiin haiman vajaatoiminta diagnoosin yhteydessä 72 tunnin ulosteen rasvatutkimuksen perusteella (23). 12 kuukauden iässä rasvan imeytymishäiriö havaittiin 92 %:lla tästä kohortista. Nämä tulokset ovat samanlaisia ​​kuin Watersin et al (24), jotka myös näkivät haiman toimintahäiriön lisääntyvän ajan myötä. On arveltu, että varhainen puuttuminen DHA:ta sisältävällä koostumuksella saattaa hidastaa haiman tulehduksellista tuhoa, joka havaitaan ihmisillä ensimmäisen elinvuoden aikana.

Mead Johnsonin valmistamassa LIPILissä on 0,32 % rasvaa DHA:na. Mead Johnson on tehnyt tätä tutkimusta varten kaavan, jossa on kolme kertaa suurempi määrä DHA:ta. Tutkimuskaavassa, jonka nimi on LIPIL x 3, on 0,96 % rasvahappoja DHA:na ja se säilyttää saman AA-pitoisuuden (0,64 %) kuin kaupallisessa kaavassa. Tämä kaava täyttää FDA GRAS -merkinnän, eikä se vaadi IND:tä käytettäväksi kliinisissä tutkimuksissa.

Ihmislapset ovat menestyneet vuosikymmeniä saatavilla olevilla vakiokorvikkeilla; jää epäselväksi, hyötyvätkö syntyneet imeväiset pitkäketjuisista monityydyttymättömistä rasvahapoista, joita uudemmat äidinmaidot sisältävät. Todisteet osoittavat, että pikkulapset pärjäävät hyvin joko tavanomaisella tai rasvahapoilla täydennetyllä äidinmaidolla, joten ei ole eettistä dilemmaa näiden maidojen kaksoissokkovertailulle.

Vastasyntyneiden CF-seulonta Monet osavaltiot ovat alkaneet suorittaa vastasyntyneiden seulontakystisen fibroosin varalta. Esimerkiksi Massachusetts aloitti CF-seulonnan helmikuussa 1999. Tämä ohjelma hyödyntää sekä IRT-mittausta että 39-mutaatioanalyysiä. Tämä on osoittautunut erittäin hyväksi havaittaessa CF:ää sairastavia lapsia varhaisessa elämässä, jolloin diagnoosin mediaani-ikä on 16 päivää (Anne Commeau, henkilökohtainen viestintä). Monet muut osavaltiot ovat alkaneet suorittaa vastasyntyneiden CF-seulontaa käyttämällä samanlaista algoritmia tai IRT/IRT-algoritmia, jossa kahdesta verinäytteestä analysoidaan IRT-päivien välein. Perinteisillä menetelmillä diagnosoituihin lapsiin verrattuna Farrell et al (25, 26) ovat osoittaneet vastasyntyneiden seulonnassa havaittujen CF-potilaiden ravitsemustilan paranemista. Paremman ravinnon uskotaan johtavan keuhkojen toiminnan paranemiseen myöhemmin elämässä, mutta tähän mennessä tätä ei ole todistettu. Itse asiassa havainto, että on mahdollista, että vastasyntyneiden seulonta voisi johtaa Pseudomonas aeruginosan aikaisempaan hankintaan, on huolestuttanut joitain kliinikkoja vastasyntyneiden seulonnan hyödyllisyydestä tämän taudin suhteen (27, 28). Siten CF voidaan havaita varhaisessa elämässä vastasyntyneiden seulonnan avulla, ja tämän on osoitettu johtavan ravitsemuksellisiin ja mahdollisesti keuhkoihin ajan myötä.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on nähdä, voiko yksinkertainen interventio varhaisessa vaiheessa vaikuttaa niillä lapsilla, joilla on diagnosoitu CF vastasyntyneiden seulonnassa. Oletuksena on, että jos ihmiset reagoivat DHA:han samalla tavalla kuin CFTR-poistohiiret, näiden pikkulasten ruokavalion täydentäminen DHA:lla varhaisessa iässä suojaa haimasairauksilta ja keuhkotulehdukselta.