Verwendung einer mit DHA angereicherten Formel bei Säuglingen mit zystischer Fibrose (DHA)

Diese Studie vereint mehrere Bereiche der CF- und Nicht-CF-Forschung: die Feststellung, dass CF-Knockout-Mäuse eine Anomalie im AA/DHA-Verhältnis in membrangebundenen Fettsäuren aus Gewebe aufweisen, das CFTR exprimiert; die Tatsache, dass sehr hohe DHA-Dosen, die an CF-Knockout-Mäuse verfüttert werden, viele der bei diesen Tieren beobachteten Anomalien korrigieren können; Forschung zum Fettsäuregehalt in menschlicher Muttermilch; die Auswirkungen des Stillens bei CF; und die Tatsache, dass das Neugeborenen-Screening auf CF immer weiter verbreitet ist und therapeutische Interventionen sehr früh im Leben ermöglichen kann. Dies ist die erste uns bekannte Studie, die sich mit einer therapeutischen Intervention bei Kindern befasst, bei denen CF durch Neugeborenen-Screening diagnostiziert wurde.

Fettsäurestoffwechsel bei CF Seit Jahren ist bekannt, dass Patienten mit CF Anomalien in ihrem Fettsäureprofil aufweisen.(1) Anfänglich wurde dies als sekundär zur Malabsorption essentieller Fette empfunden. 1986 schlug das Labor von Strandvik jedoch vor, dass eine Anomalie im Fettsäureumsatz (insbesondere Arachidonsäurestoffwechsel) ein primäres Problem bei Patienten mit CF(2) sei. Vor kurzem haben Freedman et al. (3) gezeigt, dass CFTR-Knockout-Mäuse eine Anomalie bei membrangebundenen langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren in CFTR-exprimierendem Gewebe mit einem erhöhten Verhältnis von Arachidonsäure (AA) zu Docosahexansäure (DHA) im Vergleich zu Kontrolltieren aufweisen . Sie haben auch gezeigt, dass die Therapie mit einer Formel, die mit hohen Dosen von DHA angereichert ist, die Lipidanomalie umkehrt und die bei diesen Mäusen beobachteten Veränderungen des Pankreasgangs verbessert und die Entzündungsreaktion auf inhaliertes Lipopolysaccharid verringert (3,4).

Freedman et al. (5) haben weiter gezeigt, dass Anomalien bei membrangebundenen Fettsäuren in CFTR-exprimierenden Geweben beim Menschen ähnlich sind wie bei CF-Knockout-Mäusen. Sie und Strandvik et al.(6) haben gezeigt, dass diese Fettsäureanomalie vom Genotyp abhängt, wobei schwerwiegendere Fettsäureanomalien bei Patienten mit "schweren" Mutationen (Mutationen im Zusammenhang mit Pankreasinsuffizienz) gefunden werden. Dass diese Anomalie ein primärer Teil der Krankheit und nicht sekundär zur Malabsorption ist, wird durch die Tatsache unterstützt, dass obligate Heterozygote Fettsäureanomalien aufweisen, die zwischen betroffenen Personen und normalen Kontrollen liegen(5). Zusammenfassend scheinen Fettsäureanomalien ein primärer Defekt bei CF zu sein und stehen in direktem Zusammenhang mit dem Genotyp des Patienten. Darüber hinaus verbessert die diätetische Korrektur dieses Fettsäureungleichgewichts die Symptome bei Mäusen. Frühere Studien am Menschen, die sich mit der Korrektur von Fettsäureungleichgewichten bei CF-Patienten befassten, konzentrierten sich auf die 18 Kohlenstoffvorläufer von AA und DHA (z. B. Referenz 7) oder verwendeten sehr kurze Behandlungsperioden mit Eicosapentaensäure (EPA) (die bei Freedman-Mäuse) bei Personen mit bereits bestehender Krankheit (8).

Menschliche Muttermilch und Stillen bei Mukoviszidose Menschliche Muttermilch enthält geringe Mengen an DHA, Standard-Säuglingsnahrung jedoch nicht (9).

Traditionelle Säuglingsnahrung wie Similac und Enfamil haben 18 Kohlenstoff-Fettsäuren als Quelle für langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Dazu gehören Linolsäure (18 Kohlenstoffe, 2 Doppelbindungen, die letzte Doppelbindung 6 Kohlenstoffe vom Methylende; 18:2n-6) und Linolensäure (18:3n-3). Fettsäuren mit 18 Kohlenstoffen können desaturiert und verlängert werden, um AA (20:4n-6) und DHA (22:6n-3) herzustellen, die dann in Membran-Phospholipide eingebaut werden (10). Alternativ können diese 18-Kohlenstoff-Fettsäuren in Mitochondrien 0-oxidiert und als Energiequelle verwendet werden. AA und DHA sind für das Gehirnwachstum notwendig.(11) Die schnellste Periode des Gehirnwachstums ist das dritte Trimester, und es scheint wahrscheinlich, dass dies die wichtigste Zeit für die Akkumulation dieser Fettsäuren durch den Fötus ist. Frühgeborene verpassen im letzten Trimester den Plazentatransfer von AA und DHA. Es ist auch wahrscheinlicher, dass sie langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren als Energiequelle verwenden müssen, da sie aufgrund von Atemwegserkrankungen möglicherweise eine begrenzte Kalorienaufnahme und einen erhöhten Kalorienverbrauch haben. Es ist daher nicht überraschend, dass sich herausstellte, dass mit AA und DHA ergänzte Formeln eine stärkere Wirkung auf Frühgeborene als auf termingeborene Säuglinge haben. Tatsächlich wurde festgestellt, dass neue Formeln, die AA und DHA enthalten, die Neuroentwicklung bei Frühgeborenen verbessern (12). Es gibt jedoch Kontroversen darüber, ob es Vorteile für die neurologische Entwicklung gibt, wenn termingeborene Säuglinge mit Nahrungsergänzungsmitteln mit Fettsäuren gefüttert werden, wobei einige Autoren einen Nutzen berichten (13) und andere (einschließlich einer sehr großen, doppelblinden, randomisierten Studie (14) keine Ergebnisse finden jeglicher Unterschied zwischen termingerechten Säuglingen, die mit Standardnahrung gefüttert werden, und solchen, die mit langkettiger, mehrfach ungesättigter Fettsäure ergänzte Formel erhalten. Da Hirngewebe kein CFTR exprimiert und die AA- und DHA-Spiegel im Gehirn in Freedmans Mausexperimenten nicht anormal waren (3), scheint es unwahrscheinlich, dass voll ausgetragene Menschen mit CF neurologische Entwicklungsprobleme im Zusammenhang mit verringerten DHA-Spiegeln im Gehirn haben würden, die sich von denen der Allgemeinbevölkerung unterscheiden.

Es gibt eine begrenzte Reserve an n-3-Fettsäuren im Gewebe, was bei Säuglingen, die eine begrenzte Aufnahme von Fettsäuren haben, zu einem schnelleren Beginn der DHA- als der AA-Verarmung führt. Dies könnte bei Säuglingen mit CF in CFTR-exprimierendem Gewebe, das bereits einen niedrigen DHA-Gehalt aufweist, übertrieben sein. Aus der Nahrung aufgenommenes AA und DHA werden vorzugsweise zu Gewebestrukturlipiden acyliert, während aus der Nahrung aufgenommene n-3- und n-6-Fettsäuren mit 18 Kohlenstoffen leichter als Energiequelle verwendet werden können (10). Daher können die längerkettigen Fettsäuren für einige Säuglinge (Frühgeborene und möglicherweise CF-Säuglinge) wesentliche Nahrungsbestandteile sein.

Die n-3-Fettsäuren mit 20 und 22 Kohlenstoffen (EPA und DHA) hemmen die 0-6-Desaturase und reduzieren die Synthese von AA aus Linolsäure (18:2 n-6). (10) Daher kann eine unausgewogene Zugabe von DHA zur Säuglingsnahrung zu einer anormalen Fettsäurezusammensetzung im Gewebe führen. Die Ausnutzung dieser Desaturasehemmung durch die Fütterung von Säuglingen mit einer Formel mit DHA, aber ohne AA, könnte für Säuglinge mit CF von Vorteil sein, vorausgesetzt, sie haben intrinsisch erhöhte AA-Gewebespiegel und erniedrigte DHA-Spiegel. Eine solche Strategie wurde jedoch nicht getestet, und da es ein normales AA/DHA-Verhältnis in nicht-CFTR-exprimierenden Geweben gibt, könnte diese Strategie CF-Säuglinge dem Risiko einer abnormalen Gehirnentwicklung aussetzen, indem sie normale neurale AA/DHA-Verhältnisse verändert. Es erscheint ratsam, CF-Säuglingen sowohl AA als auch DHA in Mengen zu verabreichen, die denen entsprechen, die in menschlicher Muttermilch gefunden werden.

Der Gehalt an langkettigen, mehrfach ungesättigten Fettsäuren der menschlichen Muttermilch variiert stark je nach Ernährung der Mutter, wobei der DHA-Gehalt von nur 0,2 % der Fettsäuren bei Frauen mit vegetarischer Ernährung bis zu 2,78 % der Fettsäuren bei chinesischen Frauen reicht eine Meeresdiät (9,15). DHA wurde von der FDA der GRAS-Status („allgemein als sicher anerkannt“) verliehen, was den Weg für die Zugabe zu Säuglingsanfangsnahrung frei macht. Kürzlich haben Mead Johnson und Ross Laboratories Säuglingsanfangsnahrung auf den Markt gebracht, die mit langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren, insbesondere AA und DHA, angereichert ist. Viele Studien haben die Sicherheit dieser Formeln gezeigt (13,14,16,17).

Angesichts der Tatsache, dass Muttermilch geringe Mengen an DHA enthält und traditionelle Säuglingsnahrung nicht, ist es vernünftig anzunehmen, dass das Stillen für Kinder mit CF von Vorteil sein könnte. Nur sehr wenige Studien haben sich mit dieser Frage beschäftigt. In den 1960er und 1970er Jahren warnten mehrere Autoren vor dem Stillen, da man davon ausging, dass es hypoproteinämische, ödematöse Zustände hervorrufen würde (18,19). Bis 1990 empfahlen 77 % der CF-Zentren das Stillen für Säuglinge mit CF (was bedeutet, dass 23 % dies nicht taten). (20) 1991 konnten Holliday et al. (21) ein verbessertes Wachstum bei gestillten CF-Säuglingen im Vergleich zu nicht gestillten Säuglingen nachweisen. Diese Studie zeigte, dass das Stillen für Säuglinge mit CF sicher und möglicherweise vorteilhaft ist.

Eine kürzlich durchgeführte landesweite Umfrage hat einen Zusammenhang zwischen dem Stillen und einem verbesserten Ergebnis bei CF-Personen gezeigt (22). Ob dies auf DHA, andere Bestandteile der Muttermilch, die nicht in kommerzieller Formel enthalten sind, oder soziale Faktoren zurückzuführen ist, ist nicht klar. Im Zusammenhang mit diesem Umfrageergebnis steht die Beobachtung, dass einige CFTR-Knockout-Mäuse keine Pankreasinsuffizienz und CF-Magen-Darm-Symptome entwickeln, bis sie von der Muttermilch entwöhnt werden (Steven Freedman, persönliche Mitteilung). Muttermilch von Mäusen enthält wie Muttermilch DHA. Obwohl 15 % der Menschen mit CF mit offensichtlicher Pankreasinsuffizienz und Darmverschluss (Mekoniumileus) geboren werden, sind viele am ersten Lebenstag nicht symptomatisch. Die Pankreasinsuffizienz scheint eine kontinuierliche, nicht diskrete Variable zu sein, wobei sich der Status der Pankreasinsuffizienz im Laufe der Zeit bei vielen Patienten ändert. In einer Studie wurde festgestellt, dass nur 60 % der Säuglinge mit CF, die mittels Neugeborenen-Screening diagnostiziert wurden, bei der Diagnose eine Pankreasinsuffizienz aufwiesen, wie durch 72-stündige Stuhlfettstudien festgestellt wurde (23). Im Alter von 12 Monaten wurde bei 92 % dieser Kohorte eine Fettmalabsorption beobachtet. Diese Ergebnisse ähneln denen von Waters et al. (24), die im Laufe der Zeit ebenfalls eine zunehmende Prävalenz von Pankreasfunktionsstörungen beobachteten. Es wird spekuliert, dass eine frühzeitige Intervention mit einer DHA-haltigen Formel die entzündliche Zerstörung der Bauchspeicheldrüse verlangsamen könnte, die beim Menschen im ersten Lebensjahr beobachtet wird.

LIPIL, hergestellt von Mead Johnson, hat 0,32 % Fett als DHA. Mead Johnson hat für diese Studie eine Formel mit der dreifachen Menge an DHA hergestellt. Die Studienformel mit der Bezeichnung LIPIL x 3 enthält 0,96 % Fettsäuren als DHA und behält die gleiche AA-Konzentration (0,64 %) wie die handelsübliche Formel. Diese Formel entspricht der FDA-GRAS-Bezeichnung und erfordert keine IND für die Verwendung in einer klinischen Studie.

Menschliche Säuglinge gedeihen seit Jahrzehnten mit den verfügbaren Standardnahrungen; Es bleibt unklar, ob termingeborene Säuglinge von den langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren profitieren, die von den neueren Formeln geliefert werden. Es gibt Hinweise darauf, dass termingeborene Säuglinge entweder mit herkömmlicher oder mit Fettsäure ergänzter Säuglingsnahrung gut zurechtkommen, so dass ein doppelblinder Vergleich dieser Säuglingsnahrung kein ethisches Dilemma darstellt.

Neugeborenen-Screening auf Mukoviszidose Viele Staaten haben damit begonnen, Neugeborenen-Screening auf Mukoviszidose durchzuführen. Beispielsweise begann Massachusetts im Februar 1999 mit dem Screening auf CF. Dieses Programm verwendet sowohl die IRT-Messung als auch die 39-Mutationsanalyse. Dies hat sich als sehr gut erwiesen, um Kinder mit CF früh im Leben zu erkennen, wobei das mittlere Alter bei der Diagnose 16 Tage beträgt (Anne Commeau, persönliche Mitteilung). Viele andere Staaten haben damit begonnen, ein CF-Screening für Neugeborene mit einem ähnlichen Algorithmus oder einem IRT/IRT-Algorithmus durchzuführen, bei dem zwei Blutproben im Abstand von IRT-Tagen analysiert werden. Im Vergleich zu Kindern, die mit herkömmlichen Methoden diagnostiziert wurden, haben Farrell et al. (25, 26) eine Verbesserung des Ernährungszustands von CF-Patienten gezeigt, die durch Neugeborenen-Screening festgestellt wurde. Es wird angenommen, dass eine verbesserte Ernährung später im Leben zu einer verbesserten Lungenfunktion führt, aber bis heute wurde dies nicht bewiesen. Tatsächlich hat der Befund, dass es möglich ist, dass das Neugeborenen-Screening zu einer früheren Ansteckung mit Pseudomonas aeruginosa führen könnte, einige Kliniker über den Nutzen des Neugeborenen-Screenings für diese Krankheit beunruhigt (27, 28). Somit kann CF durch Neugeborenen-Screening früh im Leben erkannt werden, und es hat sich gezeigt, dass dies im Laufe der Zeit zu ernährungsphysiologischen und möglicherweise pulmonalen Vorteilen führt.

Das Ziel dieser Studie ist es herauszufinden, ob eine einfache Intervention im frühen Lebensalter bei Kindern, bei denen CF durch Neugeborenen-Screening diagnostiziert wurde, einen Unterschied im Fortschreiten ihrer Krankheit bewirken kann. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass, wenn Menschen in ähnlicher Weise wie CFTR-Knockout-Mäuse auf DHA reagieren, die Nahrungsergänzung dieser Säuglinge mit DHA in jungen Jahren einen Schutz vor Bauchspeicheldrüsenerkrankungen und Lungenentzündungen bietet.