Camptothecin-20-O-Propionate Hydrate (CZ48) 在实体瘤或淋巴瘤患者中的 I 期和药理学研究

CZ48 是拓扑异构酶 I 抑制剂喜树碱 (CPT) 的类似物。 CPT 是一种从中国喜树中提取的生物碱。 只有 S 异构体（天然形式）具有生物活性。 倾向于在酸性环境中保存的完整 E 内酯环对于抗肿瘤活性至关重要。 此外，开放的内酯环部分往往会促进毒性 [1-3]。 在 1970 年至 1972 年使用 CPT 钠盐（后来证明基本上无活性）进行的 I 期和 II 期试验中，毒性包括骨髓抑制、腹泻和膀胱炎 [2, 3]。

随着 1984 年观察到 CPT 的作用机制是通过拓扑异构酶 I 抑制 [1]，对该药物的重新兴趣导致了各种类似物的开发，其中一些比母体药物具有更高的效力。 一些衍生物是水溶性的，例如 Camptosar®（伊立替康，CPT¬-11）和 Hycamptin®（托泊替康），它们目前在美国被批准分别用于结肠癌和卵巢癌。 研究表明，C-9 和 C-10 位的取代可增强活性，并可赋予水溶性。 一般来说，水溶性类似物在临床前模型中的抗癌活性降低。

水不溶性天然喜树碱 (CPT) 引起腹泻，这被证明是剂量限制性毒性。 测量表明接受该化合物的受试者血浆中的闭合内酯环 CPT 非常少 [4]。 这后来通过 CPT 与人白蛋白结合的证明得到解释，这是一种促进内酯环打开的作用 [5]。 小鼠白蛋白在该活性中的效率低得多，因此解释了在小鼠模型中观察到的更强的抗肿瘤活性。

与 CPT 相比，CZ48 在体外与人血浆一起孵育并在体内进行了研究，在血浆中保持了相当大的闭合内酯环浓度。 它似乎是一种前药。 内源性酯酶去除侧链释放出活性药物 CPT。 恶性细胞具有高含量的酯酶，并迅速将前体药物转化为活性母体药物。 临床前研究表明保留了抗癌活性并降低了毒性，这可能是因为体循环中的前体药物没有或几乎没有活性。 因此，在肿瘤细胞内递送更高浓度的闭环内酯环 CPT 类似物应该会增强抗肿瘤活性。 这项研究提供了一个机会来评估这个假设。

- 非临床试验策略概述

本文所述的所有非临床药理学、药代动力学和毒理学研究均由 CHRISTUS Stehlin 癌症研究基金会进行或为其进行。 对于按照 GLP 规定进行的研究，检查记录的位置将包含在每份研究报告中。 对于非 GLP 研究，研究记录保存在以下位置的文件中：

CHRISTUS Stehlin 癌症研究基金会 1315 St. 约瑟夫公园路，套房 #1818 休斯顿，德克萨斯州 77002

进行了几项实验来检查 CZ48 在体外和体内对各种肿瘤细胞系的主要药效学（即功效和效力）。 鉴于预期的 I 期患者人群，CZ48 安全药理学包仅限于体外和体内心血管评估。 未对 CZ48 进行二次药效学或药效学药物相互作用研究。

注意：对于所有 GLP 研究，通过 HPLC 验证方法确定的 CZ48 纯度为 98.9%。 对于这些研究，药物配制在 0.5% 中等密度的羧甲基纤维素水悬浮液 (CMC) 中。 对于所有非 GLP 研究，药物（98% 纯度）被配制成棉籽油悬浮液（Covance 进行的非 GLP 研究除外，该研究也使用了 CMC 配方）。

在小鼠和狗中进行了单次或重复给药后 CZ48 及其活性代谢物喜树碱的药代动力学和毒代动力学特征研究。 重复剂量研究是使用经过验证的生物分析方法进行的毒代动力学评估，作为关键毒理学计划的一部分。 没有对 CZ48 进行广泛的分布研究；然而，评估了药物在荷瘤小鼠的肿瘤、肝脏和肾脏组织中的分布。 进行了几项体外和体内代谢研究，以检查 CZ48 向其活性部分喜树碱的代谢转化。 排泄研究仅限于测量单剂量给药后裸鼠粪便中的 CZ48。 未对 CZ48 进行药代动力学药物相互作用研究。

CZ48 毒理学计划包括小鼠和狗的探索性（非 GLP）剂量范围研究以及两个物种的确定性（GLP）毒性和毒代动力学研究。 使用 CZ48 进行的关键毒理学研究采用了预期的临床途径和给药时间表。 此外，在小鼠中进行了两项研究（非 GLP），以评估慢性高剂量 CZ48 给药的一般耐受性。