Phase-I- und Pharmakologiestudie zu Camptothecin-20-O-propionathydrat (CZ48) bei Patienten mit soliden Tumoren oder Lymphomen

CZ48 ist ein Analogon des Topoisomerase-I-Inhibitors Camptothecin (CPT). CPT ist ein Alkaloid, das aus dem chinesischen Baum Camptotheca acuminata gewonnen wird. Nur das S-Isomer (die natürliche Form) ist biologisch aktiv. Der intakte E-Lactonring, der in einer sauren Umgebung tendenziell erhalten bleibt, ist für die Antitumoraktivität wesentlich. Darüber hinaus neigt die offene Lactonringeinheit dazu, die Toxizität zu fördern [1-3]. In Studien der Phase I und II, die von 1970 bis 1972 mit dem Natriumsalz von CPT durchgeführt wurden (später als weitgehend inaktiv erwiesen), umfassten die Toxizitäten Myelosuppression, Durchfall und Zystitis [2, 3].

Mit der Beobachtung im Jahr 1984, dass der Wirkmechanismus von CPT auf der Hemmung der Topoisomerase I beruht [1], führte das erneute Interesse an dem Arzneimittel zur Entwicklung einer Vielzahl von Analoga, von denen einige eine höhere Wirksamkeit als das Ausgangsarzneimittel aufwiesen. Einige Derivate sind wasserlöslich, wie Camptosar® (Irinotecan, CPT®-11) und Hycamptin® (Topotecan), die derzeit in den USA für die Behandlung von Dickdarm- bzw. Eierstockkrebs zugelassen sind. Studien haben gezeigt, dass Substitutionen an den Positionen C-9 und C-10 die Aktivität erhöhen und Wasserlöslichkeit verleihen können. Im Allgemeinen haben wasserlösliche Analoga in präklinischen Modellen eine verringerte Anti-Krebs-Aktivität.

Das wasserunlösliche native Camptothecin (CPT) verursachte Durchfall, der sich als dosislimitierende Toxizität herausstellte. Messungen zeigten sehr wenig CPT mit geschlossenem Lactonring im Plasma von Probanden, die diese Verbindung erhielten [4]. Dies wurde später durch den Nachweis erklärt, dass CPT an menschliches Albumin bindet, eine Aktion, die die Öffnung des Lactonrings fördert [5]. Mausalbumin ist bei dieser Aktivität viel weniger effizient, was die in Mausmodellen beobachtete größere Antitumoraktivität erklärt.

Im Gegensatz zu CPT behält CZ48, das in vitro mit menschlichem Plasma inkubiert und in vivo untersucht wurde, eine beträchtliche Konzentration an geschlossenem Lactonring im Plasma bei. Es scheint als Prodrug zu wirken. Die Entfernung der Seitenkette durch endogene Esterasen setzt den Wirkstoff CPT frei. Maligne Zellen haben einen hohen Esterasegehalt und wandeln das Prodrug schnell in das aktive Ausgangsarzneimittel um. Präklinische Studien deuten auf eine Beibehaltung der Antikrebsaktivität und eine Verringerung der Toxizität hin, wahrscheinlich weil das Prodrug im systemischen Kreislauf keine oder nur eine geringe Aktivität aufweist. Daher sollte die Abgabe höherer Konzentrationen des CPT-Analogons mit geschlossenem Lactonring in die Tumorzellen die Antitumoraktivität potenzieren. Diese Studie bietet die Möglichkeit, diese Hypothese zu überprüfen.

- ÜBERBLICK ÜBER DIE NICHT-KLINISCHE TESTSTRATEGIE

Alle hierin beschriebenen nichtklinischen pharmakologischen, pharmakokinetischen und toxikologischen Studien wurden von oder für die CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research durchgeführt. Bei Studien, die gemäß den GLP-Vorschriften durchgeführt werden, ist/wird der Ort der Aufzeichnungen zur Einsichtnahme in jedem Studienbericht angegeben. Bei Nicht-GLP-Studien werden die Studienaufzeichnungen archiviert unter:

Die CHRISTUS Stehlin Stiftung für Krebsforschung 1315 St. Joseph Parkway, Suite Nr. 1818 Houston, TX 77002

Mehrere Experimente wurden durchgeführt, um die primäre Pharmakodynamik (d. h. Wirksamkeit und Potenz) von CZ48 gegen verschiedene Tumorlinien sowohl in vitro als auch in vivo zu untersuchen. Angesichts der beabsichtigten Phase-I-Patientenpopulation war das CZ48-Paket zur Sicherheitspharmakologie auf kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Bewertungen beschränkt. Es wurden keine sekundären pharmakodynamischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungsstudien mit CZ48 durchgeführt.

Hinweis: Für alle GLP-Studien beträgt die Reinheit von CZ48, bestimmt durch validierte HPLC-Methoden, 98,9 %. Für diese Studien wurde das Arzneimittel in einer 0,5 % wässrigen Carboxymethylcellulose-Suspension (CMC) mittlerer Dichte formuliert. Für alle Nicht-GLP-Studien wurde das Medikament (98 % Reinheit) als Suspension in Baumwollsamenöl formuliert (mit Ausnahme der von Covance durchgeführten Nicht-GLP-Studie, bei der auch die CMC-Formulierung verwendet wurde).

An Mäusen und Hunden wurden Studien durchgeführt, die die Pharmakokinetik und Toxikokinetik von CZ48 und seinem aktiven Metaboliten Camptothecin nach einmaliger oder wiederholter Gabe charakterisieren. Die Studien mit wiederholter Gabe waren toxikokinetische Bewertungen, die im Rahmen des zulassungsrelevanten Toxikologieprogramms unter Verwendung validierter bioanalytischer Methoden durchgeführt wurden. Mit CZ48 wurden keine umfangreichen Verteilungsstudien durchgeführt; jedoch wurde die Arzneimittelverteilung in Tumor-, Leber- und Nierengewebe von Tumor-tragenden Mäusen bewertet. Es wurden mehrere In-vitro- und In-vivo-Stoffwechselstudien durchgeführt, um die metabolische Umwandlung von CZ48 in seine aktive Einheit Camptothecin zu untersuchen. Ausscheidungsstudien beschränkten sich auf die Messung von CZ48 im Kot von Nacktmäusen nach Verabreichung einer Einzeldosis. Pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien wurden mit CZ48 nicht durchgeführt.

Das CZ48-Toxikologieprogramm bestand aus explorativen (Nicht-GLP-)Dosierungsstudien an Mäusen und Hunden sowie definitiven (GLP-)Toxizitäts- und toxikokinetischen Studien an beiden Spezies. In zulassungsrelevanten toxikologischen Studien, die mit CZ48 durchgeführt wurden, wurden der vorgesehene klinische Verabreichungsweg und das vorgesehene Verabreichungsschema angewendet. Zusätzlich wurden zwei Studien (nicht GLP) an Mäusen durchgeführt, um die allgemeine Verträglichkeit einer chronischen hochdosierten CZ48-Verabreichung zu beurteilen.