고형 종양 또는 림프종 환자에서 Camptothecin-20-O-Propionate Hydrate(CZ48)의 1상 및 약리학 연구

CZ48은 토포이소머라제 I 억제제인 ​​캄프토테신(CPT)의 유사체입니다. CPT는 중국 나무인 Camptotheca acuminata에서 추출한 알칼로이드입니다. S 이성질체(천연 형태)만이 생물학적으로 활성입니다. 산성 환경에서 보존되는 경향이 있는 손상되지 않은 E 락톤 고리는 항종양 활성에 필수적입니다. 또한, 열린 락톤 고리 모이어티는 독성을 촉진하는 경향이 있습니다[1-3]. 1970년에서 1972년 사이에 CPT의 나트륨염(나중에 대부분 비활성인 것으로 나타남)으로 수행된 1상 및 2상 시험에서 독성에는 골수억제, 설사 및 방광염이 포함되었습니다[2, 3].

1984년 CPT의 작용 메커니즘이 토포이소머라제 I 억제를 통한 것이라는 관찰과 함께[1], 약물에 대한 새로운 관심은 다양한 유사체의 개발로 이어졌으며, 그 중 일부는 모 약물보다 더 높은 효능을 가졌습니다. Camptosar®(irinotecan, CPT¬-11) 및 Hycamptin®(topotecan)과 같은 일부 유도체는 현재 미국에서 각각 결장암 및 난소암에 사용하도록 승인되었습니다. 연구에 따르면 C-9 및 C-10 위치의 치환은 활성을 향상시키고 수용성을 부여할 수 있습니다. 일반적으로 수용성 유사체는 전임상 모델에서 항암 활성이 감소했습니다.

물에 녹지 않는 천연 캄프토테신(camptothecin, CPT)은 설사를 유발하여 독성을 제한하는 용량임이 입증되었습니다. 측정 결과 이 ​​화합물을 투여받은 피험자의 혈장에서 닫힌 락톤 고리 CPT가 거의 없는 것으로 나타났습니다[4]. 이것은 나중에 CPT가 락톤 고리의 개방을 촉진하는 작용인 인간 알부민에 결합한다는 증명에 의해 설명되었습니다[5]. 마우스 알부민은 이 활동에서 훨씬 덜 효율적이며, 따라서 마우스 모델에서 관찰되는 더 큰 항종양 활동을 설명합니다.

CPT와 대조적으로, CZ48은 인간 혈장과 함께 시험관 내에서 배양되고 생체 내에서 연구되어 혈장에서 상당한 폐쇄 락톤 고리 농도를 유지합니다. 프로드러그 역할을 하는 것 같습니다. 내인성 에스테라아제에 의한 측쇄 제거는 활성 약물인 CPT를 방출합니다. 악성 세포는 에스테라제 함량이 높으며 프로드럭을 활성 모약물로 빠르게 변환하고 있습니다. 전임상 연구는 항암 활동의 유지와 독성의 감소를 시사하는데, 아마도 전신 순환계의 프로드러그가 활동이 없거나 거의 없기 때문일 것입니다. 따라서, 종양 세포 내부에 더 높은 농도의 닫힌 락톤 고리 CPT 유사체를 전달하면 항종양 활성이 강화되어야 합니다. 이 연구는 이 가설을 평가할 수 있는 기회를 제공합니다.

- 비임상 시험 전략 개요

여기에 기술된 모든 비임상 약리학, 약동학 및 독성학 연구는 The CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research에 의해 또는 The CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research를 위해 수행되었습니다. GLP 규정에 따라 수행된 연구의 경우 검사를 위한 기록 위치는 각 연구 보고서에 포함됩니다. NonGLP 연구의 경우 연구 기록은 다음 위치에 파일로 보관됩니다.

CHRISTUS Stehlin 암 연구 재단 1315 St. Joseph Parkway, 모음곡 #1818 휴스턴, TX 77002

시험관 내 및 생체 내에서 다양한 종양 세포주에 대한 CZ48의 1차 약력학(즉, 효능 및 역가)을 조사하기 위해 여러 실험을 수행했습니다. 의도된 1상 환자 모집단에 비추어 CZ48 안전 약리학 패키지는 시험관 내 및 생체 내 심혈관 평가로 제한되었습니다. CZ48에 대한 2차 약력학 또는 약력학 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았습니다.

참고: 모든 GLP 연구에서 HPLC 인증 방법에 의해 결정된 CZ48의 순도는 98.9%입니다. 이러한 연구를 위해 약물은 0.5% 중간 밀도 카르복시메틸 셀룰로스 수성 현탁액(CMC)으로 제형화되었습니다. 모든 비-GLP 연구를 위해 약물(순도 98%)을 면실유의 현탁액으로 제형화했습니다(CMC 제형도 사용하는 Covance에 의해 수행된 비-GLP 연구 제외).

단회 또는 반복 투여 후 CZ48 및 이의 활성 대사산물인 캄프토테신의 약동학 및 독성동태를 특성화하는 연구가 마우스와 개에서 수행되었습니다. 반복 투여 연구는 검증된 생체분석 방법을 사용하여 중추적 독성학 프로그램의 일부로 수행된 독성동태학적 평가였습니다. CZ48에 대한 광범위한 분포 연구는 수행되지 않았습니다. 그러나, 종양 보유 마우스의 종양, 간 및 신장 조직으로의 약물 분포를 평가하였다. CZ48의 활성 부분인 캄프토테신으로의 대사 전환을 조사하기 위해 여러 시험관 내 및 생체 내 대사 연구가 수행되었습니다. 배설 연구는 단일 용량 투여 후 누드 마우스의 대변에서 CZ48의 측정으로 제한되었습니다. 약동학적 약물 상호작용 연구는 CZ48과 함께 수행되지 않았습니다.

CZ48 독성학 프로그램은 마우스와 개에서 탐색적(nonGLP) 용량 범위 찾기 연구와 두 종 모두에서 결정적(GLP) 독성 및 독성동태학 연구로 구성되었습니다. CZ48로 수행된 중추 독성학 연구는 의도된 임상 경로 및 투여 일정을 사용했습니다. 또한 만성 고용량 CZ48 투여의 일반적인 내약성을 평가하기 위해 두 가지 연구(nonGLP)가 마우스에서 수행되었습니다.