Étude de phase I et de pharmacologie de l'hydrate de camptothécine-20-O-propionate (CZ48) chez des patients atteints de tumeurs solides ou de lymphomes

CZ48 est un analogue de la camptothécine (CPT), inhibiteur de la topoisomérase I. Le CPT est un alcaloïde extrait de l'arbre chinois, Camptotheca acuminata. Seul l'isomère S (la forme naturelle) est biologiquement actif. Le cycle lactone E intact, qui a tendance à être conservé dans un environnement acide, est essentiel pour l'activité anti-tumorale. De plus, le fragment à cycle lactone ouvert a tendance à favoriser la toxicité [1-3]. Dans les essais de phase I et II menés de 1970 à 1972 avec le sel de sodium du CPT (qui s'est révélé plus tard largement inactif), les toxicités comprenaient la myélosuppression, la diarrhée et la cystite [2, 3].

Avec l'observation en 1984 que le mécanisme d'action du CPT était par inhibition de la topoisomérase I [1], un regain d'intérêt pour le médicament a conduit au développement d'une variété d'analogues, dont certains avaient une puissance plus élevée que le médicament parent. Certains dérivés sont solubles dans l'eau tels que Camptosar® (irinotécan, CPT¬-11) et Hycamptin® (topotécan), qui sont actuellement approuvés pour une utilisation aux États-Unis pour les cancers du côlon et de l'ovaire, respectivement. Des études ont montré que les substitutions aux positions C-9 et C-10 améliorent l'activité et peuvent conférer une solubilité dans l'eau. En général, les analogues hydrosolubles ont une activité anticancéreuse réduite dans les modèles précliniques.

La camptothécine native insoluble dans l'eau (CPT) a provoqué une diarrhée, qui s'est avérée être la toxicité limitant la dose. Les mesures ont démontré très peu de CPT à cycle lactone fermé dans le plasma des sujets recevant ce composé [4]. Cela a été expliqué plus tard par la démonstration que le CPT se lie à l'albumine humaine, une action qui favorise l'ouverture du cycle lactone [5]. L'albumine de souris est beaucoup moins efficace dans cette activité, expliquant ainsi la plus grande activité antitumorale observée dans les modèles de souris.

Contrairement au CPT, le CZ48 incubé in vitro avec du plasma humain et étudié in vivo maintient une concentration substantielle en anneau lactone fermé dans le plasma. Il semble agir comme un pro-médicament. L'élimination de la chaîne latérale par les estérases endogènes libère le médicament actif, le CPT. Les cellules malignes ont une teneur élevée en estérase et transforment rapidement le pro-médicament en médicament parent actif. Des études précliniques suggèrent une rétention de l'activité anticancéreuse et une réduction de la toxicité, probablement parce que le pro-médicament dans la circulation systémique n'a pas ou peu d'activité. Par conséquent, l'administration de concentrations plus élevées d'analogue de CPT à anneau lactone fermé à l'intérieur des cellules tumorales devrait potentialiser l'activité anti-tumorale. Cette étude offre l'opportunité d'évaluer cette hypothèse.

- APERÇU DE LA STRATÉGIE DE TESTS NON CLINIQUES

Toutes les études pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques non cliniques décrites ici ont été menées par ou pour la Fondation CHRISTUS Stehlin pour la recherche sur le cancer. Pour les études menées conformément aux réglementations BPL, l'emplacement des enregistrements pour l'inspection est/sera inclus dans chaque rapport d'étude. Pour les études non BPL, les dossiers d'étude sont conservés dans un dossier à :

La Fondation CHRISTUS Stehlin pour la recherche sur le cancer 1315 St. Joseph Parkway, Suite #1818 Houston, TX 77002

Plusieurs expériences ont été menées pour examiner la pharmacodynamique primaire (c'est-à-dire l'efficacité et la puissance) de CZ48 contre diverses lignées tumorales à la fois in vitro et in vivo. À la lumière de la population de patients de phase I prévue, l'ensemble pharmacologique de sécurité du CZ48 était limité aux évaluations cardiovasculaires in vitro et in vivo. Aucune étude pharmacodynamique secondaire ou sur les interactions médicamenteuses pharmacodynamiques n'a été menée avec CZ48.

Remarque : Pour toutes les études BPL, la pureté du CZ48 telle que déterminée par des méthodes validées HPLC est de 98,9 %. Pour ces études, le médicament a été formulé dans une suspension aqueuse de carboxyméthylcellulose de densité moyenne à 0,5 % (CMC). Pour toutes les études non conformes aux BPL, le médicament (pureté à 98 %) a été formulé sous forme de suspension dans de l'huile de coton (à l'exception de l'étude non conforme aux BPL réalisée par Covance qui a également utilisé la formulation CMC).

Des études caractérisant la pharmacocinétique et la toxicocinétique du CZ48 et de son métabolite actif, la camptothécine, après administration à dose unique ou répétée, ont été menées chez la souris et le chien. Les études à doses répétées étaient des évaluations toxicocinétiques menées dans le cadre du programme pivot de toxicologie à l'aide de méthodes bioanalytiques validées. Aucune étude de distribution approfondie n'a été menée avec CZ48 ; cependant, la distribution du médicament dans les tissus tumoraux, hépatiques et rénaux de souris porteuses de tumeurs a été évaluée. Plusieurs études de métabolisme in vitro et in vivo ont été menées pour examiner la conversion métabolique de CZ48 en sa fraction active, la camptothécine. Les études d'excrétion se sont limitées à la mesure de CZ48 dans les matières fécales de souris nude après administration d'une dose unique. Aucune étude pharmacocinétique sur les interactions médicamenteuses n'a été menée avec le CZ48.

Le programme de toxicologie du CZ48 consistait en des études exploratoires (non BPL) de détermination de la plage de doses chez la souris et le chien et des études définitives (BPL) de toxicité et de toxicocinétique chez les deux espèces. Les études toxicologiques pivots menées avec le CZ48 ont utilisé la voie clinique et le calendrier d'administration prévus. De plus, deux études (non BPL) ont été menées chez la souris pour évaluer la tolérance générale de l'administration chronique de doses élevées de CZ48.