Fas I och farmakologistudie av Camptothecin-20-O-Propionate Hydrate (CZ48) hos patienter med solida tumörer eller lymfom

CZ48 är en analog till topoisomeras I-hämmaren Camptothecin (CPT). CPT är en alkaloid som utvinns från det kinesiska trädet Camptotheca acuminata. Endast S-isomeren (den naturliga formen) är biologiskt aktiv. Den intakta E-laktonringen, som tenderar att bevaras i en sur miljö, är väsentlig för antitumöraktivitet. Dessutom tenderar den öppna laktonringen att främja toxicitet [1-3]. I fas I och II-studier utförda från 1970-1972 med natriumsaltet av CPT (senare visat sig vara till stor del inaktiva) inkluderade toxicitet myelosuppression, diarré och cystit [2, 3].

Med observationen 1984 att verkningsmekanismen för CPT var genom hämning av topoisomeras I [1], ledde förnyat intresse för läkemedlet till utvecklingen av en mängd olika analoger, av vilka några hade högre styrka än moderläkemedlet. Vissa derivat är vattenlösliga såsom Camptosar® (irinotekan, CPT¬-11) och Hycamptin® (topotekan), som för närvarande är godkända för användning i USA för tjocktarmscancer respektive äggstockscancer. Studier har visat att substitutioner vid C-9 och C-10 positionerna ökar aktiviteten och kan ge vattenlöslighet. I allmänhet har analoger som är vattenlösliga minskad anti-canceraktivitet i prekliniska modeller.

Det vattenolösliga naturliga camptothecinet (CPT) orsakade diarré, vilket visade sig vara den dosbegränsande toxiciteten. Mätningar visade mycket lite sluten laktonring CPT i plasman hos försökspersoner som fick denna förening [4]. Detta förklarades senare av demonstrationen att CPT binder till humant albumin, en verkan som främjar öppning av laktonringen [5]. Musalbumin är mycket mindre effektivt i denna aktivitet, vilket förklarar den större antitumöraktiviteten som observerats i mössmodeller.

I motsats till CPT bibehåller CZ48 inkuberad in vitro med human plasma och studerad in vivo en avsevärd sluten laktonringkoncentration i plasman. Det verkar fungera som en prodrug. Avlägsnandet av sidokedjan med endogena esteraser frigör det aktiva läkemedlet, CPT. Maligna celler har ett högt esterasinnehåll och omvandlar snabbt proläkemedlet till det aktiva moderläkemedlet. Prekliniska studier tyder på bibehållande av anti-canceraktivitet och minskning av toxicitet, troligen på grund av att pro-läkemedlet i den systemiska cirkulationen har ingen eller liten aktivitet. Därför bör leverans av högre koncentrationer av sluten laktonring CPT-analog inuti tumörcellerna potentiera antitumöraktiviteten. Denna studie erbjuder en möjlighet att utvärdera denna hypotes.

- ÖVERSIKT ÖVER ICKEKLINISK TESTSTRATEGI

Alla icke-kliniska farmakologiska, farmakokinetiska och toxikologiska studier som beskrivs häri har utförts av eller för CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research. För studier utförda i enlighet med GLP-föreskrifterna är/kommer platsen för journaler för kontroll att ingå i varje studierapport. För icke-GLP-studier sparas studiedata på:

CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research 1315 St. Joseph Parkway, svit #1818 Houston, TX 77002

Flera experiment utfördes för att undersöka den primära farmakodynamiken (d.v.s. effektivitet och styrka) av CZ48 mot olika tumörlinjer både in vitro och in vivo. Mot bakgrund av den avsedda Fas I-patientpopulationen begränsades CZ48 säkerhetsfarmakologipaketet till kardiovaskulära bedömningar in vitro och in vivo. Inga sekundära farmakodynamiska eller farmakodynamiska läkemedelsinteraktionsstudier utfördes med CZ48.

Obs: För alla GLP-studier är renheten för CZ48, bestämd med HPLC-validerade metoder, 98,9 %. För dessa studier formulerades läkemedlet i en vattenhaltig suspension av karboximetylcellulosa med 0,5 % medeldensitet (CMC). För alla icke-GLP-studier formulerades läkemedlet (98 % renhet) som en suspension i bomullsfröolja (förutom icke-GLP-studien utförd av Covance som också använde CMC-formuleringen).

Studier som karakteriserar farmakokinetiken och toxikokinetiken för CZ48 och dess aktiva metabolit kamptotecin efter administrering av antingen enstaka eller upprepade doser utfördes på möss och hundar. Studierna med upprepad dosering var toxikokinetiska utvärderingar som genomfördes som en del av det pivotala toxikologiprogrammet med användning av validerade bioanalytiska metoder. Inga omfattande distributionsstudier utfördes med CZ48; Emellertid utvärderades läkemedelsfördelning i tumör-, lever- och njurvävnader hos tumörbärande möss. Flera metabolismstudier in vitro och in vivo genomfördes för att undersöka den metaboliska omvandlingen av CZ48 till dess aktiva del, kamptotecin. Utsöndringsstudier begränsades till mätning av CZ48 i avföringen från nakna möss efter administrering av engångsdos. Farmakokinetiska läkemedelsinteraktionsstudier har inte utförts med CZ48.

CZ48-toxikologiprogrammet bestod av explorativa (icke-GLP) dosavkännande studier på mus och hund och definitiva (GLP) toxicitets- och toxikokinetiska studier på båda arterna. Pivotala toxikologiska studier utförda med CZ48 använde den avsedda kliniska vägen och administreringsschemat. Dessutom genomfördes två studier (icke-GLP) på möss för att bedöma den allmänna tolerabiliteten av kronisk högdos administrering av CZ48.