Fase I og farmakologisk undersøgelse af Camptothecin-20-O-propionathydrat (CZ48) hos patienter med solide tumorer eller lymfom

CZ48 er en analog af topoisomerase I-hæmmeren Camptothecin (CPT). CPT er et alkaloid udvundet af det kinesiske træ, Camptotheca acuminata. Kun S-isomeren (den naturlige form) er biologisk aktiv. Den intakte E-lactonring, som har tendens til at blive bevaret i et surt miljø, er essentiel for antitumoraktivitet. Desuden har den åbne lactonring-del en tendens til at fremme toksicitet [1-3]. I fase I og II forsøg udført fra 1970-1972 med natriumsaltet af CPT (senere vist at være stort set inaktive) inkluderede toksiciteter myelosuppression, diarré og blærebetændelse [2, 3].

Med observationen i 1984, at virkningsmekanismen for CPT var gennem topoisomerase I-hæmning [1], førte fornyet interesse for lægemidlet til udviklingen af ​​en række analoger, hvoraf nogle havde højere styrke end moderlægemidlet. Nogle derivater er vandopløselige, såsom Camptosar® (irinotecan, CPT¬-11) og Hycamptin® (topotecan), som i øjeblikket er godkendt til brug i USA til henholdsvis tyktarms- og æggestokkræft. Undersøgelser har vist, at substitutioner i C-9 og C-10 positionerne øger aktiviteten og kan give vandopløselighed. Generelt har analoger, der er vandopløselige, reduceret anti-cancer aktivitet i prækliniske modeller.

Det vanduopløselige native camptothecin (CPT) forårsagede diarré, som viste sig at være den dosisbegrænsende toksicitet. Målinger viste meget lidt lukket lactonring CPT i plasma fra forsøgspersoner, der modtog denne forbindelse [4]. Dette blev senere forklaret med demonstrationen af, at CPT binder til humant albumin, en handling, der fremmer åbningen af ​​lactonringen [5]. Musealbumin er meget mindre effektivt i denne aktivitet, hvilket forklarer den større antitumoraktivitet, der observeres i musemodeller.

I modsætning til CPT opretholder CZ48 inkuberet in vitro med humant plasma og undersøgt in vivo en væsentlig lukket lactonringkoncentration i plasmaet. Det ser ud til at fungere som et pro-drug. Fjernelse af sidekæden med endogene esteraser frigiver det aktive lægemiddel, CPT. Maligne celler har et højt esteraseindhold og omdanner hurtigt prodruget til det aktive moderlægemiddel. Prækliniske undersøgelser tyder på bibeholdelse af anti-cancer aktivitet og reduktion i toksicitet, sandsynligvis fordi pro-lægemidlet i det systemiske kredsløb har ingen eller ringe aktivitet. Derfor bør levering af højere koncentrationer af lukket lactonring CPT-analog inde i tumorcellerne forstærke antitumoraktiviteten. Denne undersøgelse giver mulighed for at vurdere denne hypotese.

- OVERSIGT OVER IKKE-KLINISK TESTSTRATEGI

Alle ikke-kliniske farmakologiske, farmakokinetiske og toksikologiske undersøgelser beskrevet heri blev udført af eller for CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research. For undersøgelser udført i overensstemmelse med GLP-reglerne er/vil placeringen af ​​registreringer til inspektion inkluderet i hver undersøgelsesrapport. For ikke-GLP-undersøgelser opbevares studieoptegnelser på:

CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research 1315 St. Joseph Parkway, Suite #1818 Houston, TX 77002

Adskillige eksperimenter blev udført for at undersøge den primære farmakodynamik (dvs. effektivitet og styrke) af CZ48 mod forskellige tumorlinjer både in vitro og in vivo. I lyset af den tilsigtede fase I patientpopulation var CZ48 sikkerhedsfarmakologipakken begrænset til in vitro og in vivo kardiovaskulære vurderinger. Der blev ikke udført sekundære farmakodynamiske eller farmakodynamiske lægemiddelinteraktionsstudier med CZ48.

Bemærk: For alle GLP-undersøgelser er renheden af ​​CZ48 som bestemt ved HPLC-validerede metoder 98,9 %. Til disse undersøgelser blev lægemidlet formuleret i en 0,5% medium densitet carboxymethylcellulose vandig suspension (CMC). For alle ikke-GLP-undersøgelser blev lægemidlet (98 % renhed) formuleret som en suspension i bomuldsfrøolie (undtagen ikke-GLP-undersøgelsen udført af Covance, som også brugte CMC-formuleringen).

Undersøgelser, der karakteriserer farmakokinetikken og toksikokinetikken af ​​CZ48 og dets aktive metabolit camptothecin efter enten enkelt- eller gentagen dosisadministration blev udført på mus og hunde. Studierne med gentagne doser var toksikokinetiske evalueringer udført som en del af det pivotale toksikologiprogram ved brug af validerede bioanalytiske metoder. Der blev ikke udført omfattende distributionsundersøgelser med CZ48; dog blev lægemiddelfordelingen i tumor-, lever- og nyrevæv fra tumorbærende mus evalueret. Adskillige in vitro og in vivo metabolismeundersøgelser blev udført for at undersøge den metaboliske omdannelse af CZ48 til dets aktive del, camptothecin. Udskillelsesundersøgelser var begrænset til måling af CZ48 i fæces fra nøgne mus efter enkeltdosisadministration. Farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsstudier blev ikke udført med CZ48.

CZ48-toksikologiprogrammet bestod af eksplorative (ikke-GLP) dosisinterval-finding-undersøgelser i mus og hund og definitive (GLP) toksicitets- og toksikokinetiske undersøgelser i begge arter. Pivotale toksikologiske undersøgelser udført med CZ48 anvendte den tilsigtede kliniske vej og administrationsplan. Derudover blev to undersøgelser (ikke-GLP) udført på mus for at vurdere den generelle tolerabilitet af kronisk højdosis CZ48-administration.