A kamptotecin-20-O-propionát-hidrát (CZ48) I. fázisú és farmakológiai vizsgálata szilárd daganatos vagy limfómás betegekben

A CZ48 a topoizomeráz I gátló Camptothecin (CPT) analógja. A CPT a kínai Camptotheca acuminata fából kivont alkaloid. Csak az S izomer (a természetes forma) biológiailag aktív. Az ép E-laktongyűrű, amely savas környezetben hajlamos megőrizni, elengedhetetlen a daganatellenes aktivitáshoz. Ezenkívül a nyitott laktongyűrű-rész hajlamos a toxicitást elősegíteni [1-3]. Az 1970 és 1972 között a CPT nátriumsójával végzett I. és II. fázisú vizsgálatokban (később nagyrészt inaktívnak bizonyult) a toxicitások közé tartozott a mieloszuppresszió, a hasmenés és a cystitis [2, 3].

Az 1984-es megfigyelés alapján, hogy a CPT hatásmechanizmusa a topoizomeráz I gátlásán keresztül valósul meg [1], a gyógyszer iránti újbóli érdeklődés számos analóg kifejlesztéséhez vezetett, amelyek közül néhány nagyobb hatásfokú volt, mint az alapgyógyszer. Egyes származékok vízben oldódnak, mint például a Camptosar® (irinotekán, CPT¬-11) és a Hycamptin® (topotekán), amelyek jelenleg az USA-ban engedélyezettek vastagbél- és petefészekrák kezelésére. Tanulmányok kimutatták, hogy a C-9 és C-10 pozíciókban történő helyettesítések fokozzák az aktivitást, és vízoldhatóságot eredményezhetnek. Általában a vízben oldódó analógok csökkent rákellenes aktivitással rendelkeznek a preklinikai modellekben.

A vízben oldhatatlan natív kamptotecin (CPT) hasmenést okozott, ami dóziskorlátozó toxicitásnak bizonyult. A mérések nagyon kevés zárt laktongyűrűs CPT-t mutattak ki az ezt a vegyületet kapó alanyok plazmájában [4]. Ezt később azzal a demonstrációval magyarázták, hogy a CPT kötődik a humán albuminhoz, ami elősegíti a laktongyűrű felnyílását [5]. Az egéralbumin sokkal kevésbé hatékony ebben az aktivitásban, ami megmagyarázza az egérmodelleken megfigyelt nagyobb daganatellenes aktivitást.

A CPT-vel ellentétben a humán plazmával in vitro inkubált és in vivo vizsgált CZ48 jelentős zárt laktongyűrű-koncentrációt tart fenn a plazmában. Úgy tűnik, prodrogként működik. Az oldallánc endogén észterázok általi eltávolítása felszabadítja az aktív hatóanyagot, a CPT-t. A rosszindulatú sejtek magas észteráz-tartalommal rendelkeznek, és gyorsan átalakítják a prodrugot aktív kiindulási gyógyszerré. A preklinikai vizsgálatok a rákellenes aktivitás megtartását és a toxicitás csökkenését sugallják, valószínűleg azért, mert a szisztémás keringésben lévő prodrognak nincs vagy csak csekély aktivitása van. Ezért a zárt laktongyűrűs CPT analóg nagyobb koncentrációban történő bejuttatása a tumorsejtekbe fokozza a daganatellenes aktivitást. Ez a tanulmány lehetőséget kínál ennek a hipotézisnek az értékelésére.

- A NEKLINIKUS VIZSGÁLATI STRATÉGIA ÁTTEKINTÉSE

Az itt leírt összes nem-klinikai farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatot a CHRISTUS Stehlin Rákkutatási Alapítvány végezte, vagy annak javára. A GLP-előírások szerint végzett vizsgálatok esetében az ellenőrzésre szánt feljegyzések helye minden vizsgálati jelentésben szerepel/tartozik. A nem GLP-vizsgálatok esetében a vizsgálati rekordokat a következő helyen tárolják:

A CHRISTUS Stehlin Alapítvány a Rákkutatásért 1315 St. Joseph Parkway, Suite #1818 Houston, TX 77002

Számos kísérletet végeztek a CZ48 elsődleges farmakodinámiájának (azaz hatékonyságának és potenciájának) vizsgálatára különböző tumorvonalakkal szemben mind in vitro, mind in vivo. A tervezett I. fázisú betegpopuláció fényében a CZ48 biztonságos farmakológiai csomagja az in vitro és in vivo kardiovaszkuláris értékelésekre korlátozódott. A CZ48-cal nem végeztek másodlagos farmakodinámiás vagy farmakodinámiás interakciós vizsgálatokat.

Megjegyzés: Minden GLP-vizsgálatnál a CZ48 HPLC-vel validált módszerekkel meghatározott tisztasága 98,9%. Ezekhez a vizsgálatokhoz a gyógyszert 0,5%-os közepes sűrűségű karboxi-metil-cellulóz vizes szuszpenzióban (CMC) formulázták. Valamennyi nem GLP vizsgálatnál a gyógyszert (98%-os tisztaságú) gyapotmagolajban készült szuszpenzióként formulázták (kivéve a Covance által végzett nem GLP vizsgálatot, amely szintén a CMC készítményt használta).

A CZ48 és aktív metabolitja, a kamptotecin farmakokinetikáját és toxikokinetikáját jellemzõ vizsgálatokat végeztek egereken és kutyákon egyszeri vagy ismételt adagolás után. Az ismételt dózisokkal végzett vizsgálatok toxikokinetikai értékelések voltak, amelyeket a kulcsfontosságú toxikológiai program részeként végeztek validált bioanalitikai módszerekkel. A CZ48-cal nem végeztek kiterjedt eloszlási vizsgálatokat; azonban értékelték a gyógyszer eloszlását a daganatos egerek daganatos, máj- és veseszöveteiben. Számos in vitro és in vivo metabolizmus-vizsgálatot végeztek a CZ48 metabolikus átalakulásának vizsgálatára aktív részévé, a kamptotecinné. A kiválasztási vizsgálatok a CZ48 mérésére korlátozódtak csupasz egerek ürülékében az egyszeri adag beadását követően. A CZ48-cal nem végeztek farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat.

A CZ48 toxikológiai program feltáró (nem GLP) dózistartomány-meghatározó vizsgálatokból állt egereken és kutyákon, valamint végleges (GLP) toxicitási és toxikokinetikai vizsgálatokból mindkét fajnál. A CZ48-cal végzett kulcsfontosságú toxikológiai vizsgálatok a tervezett klinikai módot és beadási ütemtervet alkalmazták. Ezenkívül két vizsgálatot (nonGLP) végeztek egereken a krónikus, nagy dózisú CZ48 beadás általános tolerálhatóságának felmérésére.