Studio di fase I e farmacologia sulla camptotecina-20-O-propionato idrato (CZ48) in pazienti con tumori solidi o linfoma

CZ48 è un analogo dell'inibitore della topoisomerasi I Camptothecin (CPT). CPT è un alcaloide estratto dall'albero cinese, Camptotheca acuminata. Solo l'isomero S (la forma naturale) è biologicamente attivo. L'anello E lattone intatto, che tende a conservarsi in un ambiente acido, è essenziale per l'attività antitumorale. Inoltre, la frazione ad anello lattonico aperto tende a promuovere la tossicità [1-3]. Negli studi di fase I e II condotti dal 1970 al 1972 con il sale sodico di CPT (successivamente dimostrato essere in gran parte inattivo) le tossicità includevano mielosoppressione, diarrea e cistite [2, 3].

Con l'osservazione nel 1984 che il meccanismo d'azione del CPT era attraverso l'inibizione della topoisomerasi I [1], un rinnovato interesse per il farmaco ha portato allo sviluppo di una varietà di analoghi, alcuni dei quali avevano una potenza maggiore rispetto al farmaco originario. Alcuni derivati ​​sono solubili in acqua come Camptosar® (irinotecan, CPT¬-11) e Hycamptin® (topotecan), che sono attualmente approvati per l'uso negli Stati Uniti rispettivamente per i tumori del colon e delle ovaie. Gli studi hanno dimostrato che le sostituzioni nelle posizioni C-9 e C-10 migliorano l'attività e possono conferire solubilità in acqua. In generale, gli analoghi idrosolubili hanno una ridotta attività antitumorale nei modelli preclinici.

La camptotecina nativa insolubile in acqua (CPT) ha causato la diarrea, che si è rivelata la tossicità limitante la dose. Le misurazioni hanno dimostrato un CPT ad anello lattonico chiuso molto piccolo nel plasma di soggetti che hanno ricevuto questo composto [4]. Ciò è stato successivamente spiegato dalla dimostrazione che il CPT si lega all'albumina umana, un'azione che promuove l'apertura dell'anello lattonico [5]. L'albumina di topo è molto meno efficiente in questa attività, spiegando quindi la maggiore attività antitumorale osservata nei modelli di topo.

Contrariamente al CPT, il CZ48 incubato in vitro con plasma umano e studiato in vivo mantiene una sostanziale concentrazione di anello lattonico chiuso nel plasma. Sembra agire come un pro-droga. La rimozione della catena laterale da parte delle esterasi endogene libera il farmaco attivo, CPT. Le cellule maligne hanno un alto contenuto di esterasi e stanno rapidamente trasformando il profarmaco nel farmaco progenitore attivo. Gli studi preclinici suggeriscono il mantenimento dell'attività antitumorale e la riduzione della tossicità, probabilmente perché il profarmaco nella circolazione sistemica ha un'attività assente o scarsa. Pertanto, la somministrazione di concentrazioni più elevate di analogo CPT ad anello lattonico chiuso all'interno delle cellule tumorali dovrebbe potenziare l'attività antitumorale. Questo studio offre l'opportunità di valutare questa ipotesi.

- PANORAMICA DELLA STRATEGIA DI TEST NON CLINICI

Tutti gli studi non clinici di farmacologia, farmacocinetica e tossicologia qui descritti sono stati condotti da o per la CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research. Per gli studi condotti in conformità con i regolamenti GLP, l'ubicazione delle registrazioni per l'ispezione è/sarà inclusa in ciascun rapporto di studio. Per gli studi non GLP, i record dello studio sono conservati in archivio presso:

La Fondazione CHRISTUS Stehlin per la ricerca sul cancro 1315 St. Joseph Parkway, Suite n. 1818 Houston, TX 77002

Sono stati condotti diversi esperimenti per esaminare la farmacodinamica primaria (cioè efficacia e potenza) di CZ48 contro varie linee tumorali sia in vitro che in vivo. Alla luce della popolazione di pazienti di Fase I prevista, il pacchetto farmacologico di sicurezza di CZ48 era limitato alle valutazioni cardiovascolari in vitro e in vivo. Non sono stati condotti studi secondari di farmacodinamica o di interazione farmacologica con CZ48.

Nota: per tutti gli studi GLP, la purezza del CZ48 determinata mediante metodi convalidati HPLC è del 98,9%. Per questi studi, il farmaco è stato formulato in una sospensione acquosa di carbossimetilcellulosa (CMC) a media densità allo 0,5%. Per tutti gli studi non GLP il farmaco (98% di purezza) è stato formulato come sospensione in olio di semi di cotone (ad eccezione dello studio non GLP eseguito da Covance che ha utilizzato anche la formulazione CMC).

Studi che caratterizzano la farmacocinetica e la tossicocinetica di CZ48 e del suo metabolita attivo camptotecina dopo somministrazione di dosi singole o ripetute sono stati condotti su topi e cani. Gli studi a dose ripetuta erano valutazioni tossicocinetiche condotte come parte del programma cardine di tossicologia utilizzando metodi bioanalitici convalidati. Non sono stati condotti studi di distribuzione estesi con CZ48; tuttavia, è stata valutata la distribuzione del farmaco nei tessuti tumorali, epatici e renali di topi portatori di tumore. Sono stati condotti diversi studi sul metabolismo in vitro e in vivo per esaminare la conversione metabolica di CZ48 nella sua frazione attiva, la camptotecina. Gli studi sull'escrezione erano limitati alla misurazione di CZ48 nelle feci di topi nudi dopo la somministrazione di una singola dose. Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica con CZ48.

Il programma di tossicologia del CZ48 consisteva in studi esplorativi (non GLP) di determinazione dell'intervallo di dosi nel topo e nel cane e studi definitivi (GLP) di tossicità e tossicocinetica in entrambe le specie. Gli studi di tossicologia cardine condotti con CZ48 hanno utilizzato la via clinica e il programma di somministrazione previsti. Inoltre, sono stati condotti due studi (non GLP) sui topi per valutare la tollerabilità generale della somministrazione cronica di alte dosi di CZ48.