Estudo de Fase I e Farmacologia do Hidrato de Camptotecina-20-O-Propionato (CZ48) em Pacientes com Tumores Sólidos ou Linfoma

CZ48 é um análogo do inibidor da topoisomerase I Camptotecina (CPT). CPT é um alcalóide extraído da árvore chinesa, Camptotheca acuminata. Somente o isômero S (a forma natural) é biologicamente ativo. O anel E lactona intacto, que tende a ser preservado em um ambiente ácido, é essencial para a atividade antitumoral. Além disso, a porção aberta do anel lactona tende a promover toxicidade [1-3]. Nos ensaios de fase I e II conduzidos de 1970-1972 com o sal de sódio do CPT (mais tarde demonstrado ser amplamente inativo), as toxicidades incluíram mielossupressão, diarreia e cistite [2, 3].

Com a observação em 1984 de que o mecanismo de ação da CPT era através da inibição da topoisomerase I [1], o interesse renovado na droga levou ao desenvolvimento de uma variedade de análogos, alguns dos quais tinham maior potência do que a droga original. Alguns derivados são solúveis em água, como Camptosar® (irinotecan, CPT¬-11) e Hycamptin® (topotecan), que são atualmente aprovados para uso nos EUA para câncer de cólon e ovário, respectivamente. Estudos demonstraram que as substituições nas posições C-9 e C-10 aumentam a atividade e podem conferir solubilidade em água. Em geral, os análogos solúveis em água reduziram a atividade anticancerígena em modelos pré-clínicos.

A camptotecina nativa insolúvel em água (CPT) causou diarreia, que provou ser a toxicidade limitante da dose. As medições demonstraram muito pouco CPT de anel de lactona fechado no plasma de indivíduos que receberam este composto [4]. Isso foi posteriormente explicado pela demonstração de que o CPT se liga à albumina humana, ação que promove a abertura do anel lactona [5]. A albumina de camundongo é muito menos eficiente nessa atividade, explicando assim a maior atividade antitumoral observada em modelos de camundongos.

Em contraste com o CPT, o CZ48 incubado in vitro com plasma humano e estudado in vivo mantém uma concentração substancial de anel de lactona fechado no plasma. Parece agir como um pró-fármaco. A remoção da cadeia lateral por esterases endógenas libera a droga ativa, CPT. As células malignas têm um alto teor de esterase e estão transformando rapidamente o pró-fármaco no fármaco original ativo. Estudos pré-clínicos sugerem retenção da atividade anticancerígena e redução da toxicidade, provavelmente porque a pró-droga na circulação sistêmica tem pouca ou nenhuma atividade. Portanto, a entrega de concentrações mais altas de análogo de CPT de anel de lactona fechado dentro das células tumorais deve potencializar a atividade antitumoral. Este estudo oferece uma oportunidade para avaliar esta hipótese.

- VISÃO GERAL DA ESTRATÉGIA DE TESTE NÃO CLÍNICO

Todos os estudos não clínicos de farmacologia, farmacocinética e toxicologia aqui descritos foram conduzidos por ou para a CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research. Para estudos conduzidos de acordo com os regulamentos de BPL, a localização dos registros para inspeção é/será incluída em cada relatório de estudo. Para estudos não GLP, os registros do estudo são mantidos em arquivo em:

Fundação CHRISTUS Stehlin para Pesquisa do Câncer 1315 St. Joseph Parkway, Suíte nº 1818 Houston, TX 77002

Vários experimentos foram conduzidos para examinar a farmacodinâmica primária (ou seja, eficácia e potência) de CZ48 contra várias linhas de tumores in vitro e in vivo. À luz da população pretendida de pacientes da Fase I, o pacote farmacológico de segurança CZ48 foi limitado a avaliações cardiovasculares in vitro e in vivo. Nenhum estudo farmacodinâmico secundário ou de interação medicamentosa farmacodinâmica foi conduzido com CZ48.

Observação: Para todos os estudos de GLP, a pureza do CZ48, conforme determinado pelos métodos validados por HPLC, é de 98,9%. Para esses estudos, o fármaco foi formulado em uma suspensão aquosa de carboximetilcelulose (CMC) de densidade média a 0,5%. Para todos os estudos não GLP, o medicamento (98% de pureza) foi formulado como uma suspensão em óleo de semente de algodão (exceto o estudo não GLP realizado pela Covance, que também usou a formulação CMC).

Estudos caracterizando a farmacocinética e toxicocinética de CZ48 e seu metabólito ativo camptotecina após administração de dose única ou repetida foram conduzidos em camundongos e cães. Os estudos de dose repetida foram avaliações toxicocinéticas conduzidas como parte do programa de toxicologia principal usando métodos bioanalíticos validados. Não foram conduzidos estudos extensivos de distribuição com CZ48; no entanto, foi avaliada a distribuição do fármaco nos tecidos tumoral, hepático e renal de camundongos portadores de tumor. Vários estudos de metabolismo in vitro e in vivo foram conduzidos para examinar a conversão metabólica de CZ48 em sua porção ativa, a camptotecina. Os estudos de excreção foram limitados à medição de CZ48 nas fezes de camundongos nus após administração de dose única. Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa farmacocinética com CZ48.

O programa de toxicologia CZ48 consistiu em estudos exploratórios (não GLP) de determinação de faixa de dose em camundongos e cães e toxicidade definitiva (GLP) e estudos toxicocinéticos em ambas as espécies. Estudos toxicológicos principais conduzidos com CZ48 empregaram a via clínica pretendida e o cronograma de administração. Além disso, dois estudos (nonGLP) foram conduzidos em camundongos para avaliar a tolerabilidade geral da administração crônica de altas doses de CZ48.