Estudio de fase I y farmacología del hidrato de camptotecina-20-O-propionato (CZ48) en pacientes con tumores sólidos o linfoma

CZ48 es un análogo del inhibidor de la topoisomerasa I Camptotecina (CPT). CPT es un alcaloide extraído del árbol chino, Camptotheca acuminata. Solo el isómero S (la forma natural) es biológicamente activo. El anillo de lactona E intacto, que tiende a conservarse en un entorno ácido, es esencial para la actividad antitumoral. Además, el resto del anillo de lactona abierto tiende a promover la toxicidad [1-3]. En los ensayos de fase I y II realizados entre 1970 y 1972 con la sal de sodio de CPT (más tarde se demostró que era en gran medida inactiva), las toxicidades incluyeron mielosupresión, diarrea y cistitis [2, 3].

Con la observación en 1984 de que el mecanismo de acción de la CPT era a través de la inhibición de la topoisomerasa I [1], el renovado interés en el fármaco condujo al desarrollo de una variedad de análogos, algunos de los cuales tenían mayor potencia que el fármaco original. Algunos derivados son solubles en agua, como Camptosar® (irinotecan, CPT¬-11) e Hycamptin® (topotecan), que actualmente están aprobados para su uso en los EE. UU. para el cáncer de colon y de ovario, respectivamente. Los estudios han demostrado que las sustituciones en las posiciones C-9 y C-10 mejoran la actividad y pueden conferir solubilidad en agua. En general, los análogos que son solubles en agua tienen una actividad anticancerígena reducida en modelos preclínicos.

La camptotecina nativa insoluble en agua (CPT) provocó diarrea, que resultó ser la toxicidad limitante de la dosis. Las mediciones demostraron muy poca CPT de anillo de lactona cerrado en el plasma de sujetos que recibieron este compuesto [4]. Esto se explicó más tarde por la demostración de que la CPT se une a la albúmina humana, una acción que promueve la apertura del anillo de lactona [5]. La albúmina de ratón es mucho menos eficiente en esta actividad, lo que explica la mayor actividad antitumoral observada en modelos de ratones.

En contraste con CPT, CZ48 incubado in vitro con plasma humano y estudiado in vivo mantiene una concentración sustancial de anillo de lactona cerrado en el plasma. Parece actuar como un profármaco. La eliminación de la cadena lateral por esterasas endógenas libera el fármaco activo, CPT. Las células malignas tienen un alto contenido de esterasa y transforman rápidamente el profármaco en el fármaco original activo. Los estudios preclínicos sugieren la retención de la actividad anticancerígena y la reducción de la toxicidad, probablemente porque el profármaco en la circulación sistémica tiene poca o ninguna actividad. Por lo tanto, la administración de concentraciones más altas de análogo de CPT de anillo de lactona cerrado dentro de las células tumorales debería potenciar la actividad antitumoral. Este estudio ofrece una oportunidad para evaluar esta hipótesis.

- DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA ESTRATEGIA DE PRUEBAS NO CLÍNICAS

Todos los estudios no clínicos de farmacología, farmacocinética y toxicología descritos en este documento fueron realizados por o para The CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research. Para los estudios realizados de acuerdo con las normas GLP, la ubicación de los registros para la inspección se incluye/se incluirá en cada informe de estudio. Para los estudios que no son GLP, los registros del estudio se conservan en el archivo en:

La Fundación CHRISTUS Stehlin para la Investigación del Cáncer 1315 St. Joseph Parkway, Suite #1818 Houston, TX 77002

Se realizaron varios experimentos para examinar la farmacodinámica primaria (es decir, eficacia y potencia) de CZ48 contra varias líneas tumorales tanto in vitro como in vivo. En vista de la población prevista de pacientes de Fase I, el paquete de farmacología de seguridad de CZ48 se limitó a evaluaciones cardiovasculares in vitro e in vivo. No se realizaron estudios secundarios farmacodinámicos o farmacodinámicos de interacciones farmacológicas con CZ48.

Nota: Para todos los estudios GLP, la pureza de CZ48 determinada por métodos validados por HPLC es del 98,9 %. Para estos estudios, el fármaco se formuló en una suspensión acuosa de carboximetilcelulosa (CMC) de densidad media al 0,5 %. Para todos los estudios sin BPL, el fármaco (98 % de pureza) se formuló como una suspensión en aceite de semilla de algodón (excepto el estudio sin BPL realizado por Covance, que también utilizó la formulación CMC).

Se realizaron estudios en ratones y perros que caracterizaron la farmacocinética y la toxicocinética de CZ48 y su metabolito activo camptotecina después de la administración de dosis única o repetida. Los estudios de dosis repetidas fueron evaluaciones toxicocinéticas realizadas como parte del programa fundamental de toxicología utilizando métodos bioanalíticos validados. No se realizaron estudios extensos de distribución con CZ48; sin embargo, se evaluó la distribución del fármaco en los tejidos tumorales, hepáticos y renales de ratones portadores de tumores. Se realizaron varios estudios de metabolismo in vitro e in vivo para examinar la conversión metabólica de CZ48 en su fracción activa, la camptotecina. Los estudios de excreción se limitaron a la medición de CZ48 en las heces de ratones desnudos después de la administración de una dosis única. No se realizaron estudios de interacción farmacocinética de medicamentos con CZ48.

El programa de toxicología de CZ48 consistió en estudios exploratorios (no GLP) de búsqueda de rango de dosis en el ratón y el perro y estudios definitivos (GLP) de toxicidad y toxicocinética en ambas especies. Los estudios toxicológicos fundamentales realizados con CZ48 emplearon la vía clínica y el programa de administración previstos. Además, se realizaron dos estudios (no GLP) en ratones para evaluar la tolerabilidad general de la administración crónica de dosis altas de CZ48.