Fase I og farmakologistudie av Camptothecin-20-O-Propionate Hydrate (CZ48) hos pasienter med solide svulster eller lymfom

CZ48 er en analog av topoisomerase I-hemmeren Camptothecin (CPT). CPT er et alkaloid utvunnet fra det kinesiske treet, Camptotheca acuminata. Bare S-isomeren (den naturlige formen) er biologisk aktiv. Den intakte E-laktonringen, som har en tendens til å bli bevart i et surt miljø, er avgjørende for anti-tumoraktivitet. Dessuten har den åpne laktonringdelen en tendens til å fremme toksisitet [1-3]. I fase I og II-studier utført fra 1970-1972 med natriumsaltet av CPT (senere vist å være stort sett inaktiv) inkluderte toksisiteter myelosuppresjon, diaré og blærebetennelse [2, 3].

Med observasjonen i 1984 at virkningsmekanismen til CPT var gjennom topoisomerase I-hemming [1], førte fornyet interesse for stoffet til utviklingen av en rekke analoger, hvorav noen hadde høyere potens enn moderlegemidlet. Noen derivater er vannløselige som Camptosar® (irinotecan, CPT¬-11) og Hycamptin® (topotecan), som for tiden er godkjent for bruk i USA for henholdsvis tykktarms- og eggstokkreft. Studier har vist at substitusjoner ved C-9 og C-10 posisjonene øker aktiviteten og kan gi vannløselighet. Generelt har analoger som er vannløselige redusert anti-kreftaktivitet i prekliniske modeller.

Vannuløselig native camptothecin (CPT) forårsaket diaré, som viste seg å være den dosebegrensende toksisiteten. Målinger viste svært lite lukket laktonring CPT i plasmaet til forsøkspersoner som mottok denne forbindelsen [4]. Dette ble senere forklart med demonstrasjonen av at CPT binder seg til humant albumin, en handling som fremmer åpning av laktonringen [5]. Musealbumin er mye mindre effektivt i denne aktiviteten, og forklarer derfor den større antitumoraktiviteten som er observert i musemodeller.

I motsetning til CPT, opprettholder CZ48 inkubert in vitro med humant plasma og studert in vivo en betydelig lukket laktonringkonsentrasjon i plasma. Det ser ut til å fungere som et pro-drug. Fjerning av sidekjeden med endogene esteraser frigjør det aktive medikamentet, CPT. Ondartede celler har et høyt esteraseinnhold og transformerer raskt pro-medikamentet til det aktive moderlegemidlet. Prekliniske studier tyder på retensjon av anti-kreftaktivitet og reduksjon i toksisitet, sannsynligvis fordi pro-medikamentet i den systemiske sirkulasjonen har ingen eller liten aktivitet. Derfor bør levering av høyere konsentrasjoner av lukket laktonring CPT-analog inne i tumorcellene potensere antitumoraktiviteten. Denne studien gir en mulighet til å vurdere denne hypotesen.

- OVERSIKT OVER IKKE-KLINISK TESTSTRATEGI

Alle ikke-kliniske farmakologiske, farmakokinetiske og toksikologiske studier beskrevet her ble utført av eller for CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research. For studier utført i henhold til GLP-regelverket er/vil plassering av registreringer for inspeksjon inkluderes i hver studierapport. For ikke-GLP-studier oppbevares studieregistreringer på:

CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research 1315 St. Joseph Parkway, Suite #1818 Houston, TX 77002

Flere eksperimenter ble utført for å undersøke den primære farmakodynamikken (dvs. effektivitet og styrke) til CZ48 mot forskjellige tumorlinjer både in vitro og in vivo. I lys av den tiltenkte fase I-pasientpopulasjonen var CZ48 sikkerhetsfarmakologipakken begrenset til in vitro og in vivo kardiovaskulære vurderinger. Ingen sekundære farmakodynamiske eller farmakodynamiske legemiddelinteraksjonsstudier ble utført med CZ48.

Merk: For alle GLP-studier er renheten til CZ48, bestemt ved HPLC-validerte metoder, 98,9 %. For disse studiene ble stoffet formulert i en 0,5 % middels tetthet karboksymetylcellulose vandig suspensjon (CMC). For alle ikke-GLP-studier ble legemidlet (98 % renhet) formulert som en suspensjon i bomullsfrøolje (unntatt ikke-GLP-studien utført av Covance som også brukte CMC-formuleringen).

Studier som karakteriserer farmakokinetikken og toksikokinetikken til CZ48 og dens aktive metabolitt camptothecin etter enten enkelt- eller gjentatt administrering ble utført på mus og hunder. Studiene med gjentatte doser var toksikokinetiske evalueringer utført som en del av det pivotale toksikologiprogrammet ved bruk av validerte bioanalytiske metoder. Ingen omfattende distribusjonsstudier ble utført med CZ48; Imidlertid ble medikamentfordelingen i tumor-, lever- og nyrevev av tumorbærende mus evaluert. Flere in vitro og in vivo metabolismestudier ble utført for å undersøke den metabolske omdannelsen av CZ48 til dens aktive del, camptothecin. Utskillelsesstudier var begrenset til måling av CZ48 i avføringen til nakne mus etter enkeltdoseadministrasjon. Farmakokinetiske legemiddelinteraksjonsstudier ble ikke utført med CZ48.

CZ48-toksikologiprogrammet besto av utforskende (ikke-GLP) doseområdefinnende studier i mus og hund og definitive (GLP) toksisitets- og toksikokinetiske studier i begge arter. Pivotale toksikologiske studier utført med CZ48 brukte den tiltenkte kliniske administrasjonsveien og administrasjonsplanen. I tillegg ble to studier (ikke-GLP) utført på mus for å vurdere den generelle tolerabiliteten av kronisk høydose-administrasjon av CZ48.