Vaihe I ja farmakologinen tutkimus kamptotesiini-20-O-propionaattihydraatista (CZ48) potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia tai lymfooma

CZ48 on topoisomeraasi I -estäjän kamptotesiinin (CPT) analogi. CPT on kiinalaisesta Camptotheca acuminata -puusta uutettu alkaloidi. Vain S-isomeeri (luonnollinen muoto) on biologisesti aktiivinen. Ehjä E-laktonirengas, joka pyrkii säilymään happamassa ympäristössä, on välttämätön kasvainten vastaiselle aktiivisuudelle. Lisäksi avoin laktonirengasosa pyrkii edistämään toksisuutta [1-3]. Vaiheen I ja II kokeissa, jotka suoritettiin vuosina 1970-1972 CPT:n natriumsuolalla (myöhemmin osoitettiin olevan suurelta osin inaktiivinen), toksisuuksia olivat myelosuppressio, ripuli ja kystiitti [2, 3].

Kun vuonna 1984 havaittiin, että CPT:n vaikutusmekanismi perustui topoisomeraasi I:n estoon [1], uusi kiinnostus lääkettä kohtaan johti useiden analogien kehittämiseen, joista joillakin oli voimakkaampi kuin emolääkkeellä. Jotkut johdannaiset ovat vesiliukoisia, kuten Camptosar® (irinotekaani, CPT¬-11) ja Hycamptin® (topotekaani), jotka on tällä hetkellä hyväksytty käytettäväksi Yhdysvalloissa paksusuolen- ja munasarjasyöpien hoitoon. Tutkimukset ovat osoittaneet, että substituutiot kohdissa C-9 ja C-10 lisäävät aktiivisuutta ja voivat antaa vesiliukoisuuden. Yleensä analogeilla, jotka ovat vesiliukoisia, on heikentynyt syövän vastainen aktiivisuus prekliinisissä malleissa.

Veteen liukenematon natiivi kamptotesiini (CPT) aiheutti ripulia, joka osoittautui annosta rajoittavaksi myrkyllisyydeksi. Mittaukset osoittivat hyvin vähän suljettua laktonirengasta CPT:tä tätä yhdistettä saaneiden potilaiden plasmassa [4]. Tämä selitettiin myöhemmin osoituksella, että CPT sitoutuu ihmisen albumiiniin, mikä edistää laktonirenkaan avautumista [5]. Hiiren albumiini on paljon vähemmän tehokas tässä aktiivisuudessa, mikä selittää hiirimalleissa havaitun suuremman kasvainten vastaisen aktiivisuuden.

Toisin kuin CPT, ihmisen plasman kanssa in vitro inkuboitu ja in vivo tutkittu CZ48 ylläpitää plasmassa huomattavan suljetun laktonirenkaan pitoisuuden. Se näyttää toimivan esilääkkeenä. Sivuketjun poistaminen endogeenisten esteraasien toimesta vapauttaa aktiivisen lääkkeen, CPT:n. Pahanlaatuisilla soluilla on korkea esteraasipitoisuus, ja ne muuttavat nopeasti aihiolääkettä aktiiviseksi emolääkkeeksi. Prekliiniset tutkimukset viittaavat syövänvastaisen vaikutuksen säilymiseen ja toksisuuden vähenemiseen, luultavasti siksi, että systeemisessä verenkierrossa olevalla aihiolääkkeellä ei ole lainkaan aktiivisuutta tai se on vähän aktiivista. Siksi suljetun laktonirenkaan CPT-analogin suurempien pitoisuuksien antamisen kasvainsolujen sisään pitäisi tehostaa kasvainten vastaista aktiivisuutta. Tämä tutkimus tarjoaa mahdollisuuden arvioida tätä hypoteesia.

- YLEISKATSAUS EI-KLIINISEEN TESTAUSSTRATEGIAN

Kaikki tässä kuvatut ei-kliiniset farmakologiset, farmakokineettiset ja toksikologiset tutkimukset suoritettiin CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Researchin toimesta tai sen puolesta. GLP-määräysten mukaisesti suoritetuissa tutkimuksissa tarkastettaviksi tarkoitettujen tietueiden sijainti on/tulee mukaan jokaiseen tutkimusraporttiin. Muiden kuin GLP-tutkimusten osalta tutkimustietueet säilytetään tiedostossa osoitteessa:

CHRISTUS Stehlinin syöpätutkimussäätiö 1315 St. Joseph Parkway, Suite #1818 Houston, TX 77002

Suoritettiin useita kokeita CZ48:n primaarisen farmakodynamiikan (eli tehon ja tehon) tutkimiseksi erilaisia ​​kasvainlinjoja vastaan ​​sekä in vitro että in vivo. Aiotun faasin I potilaspopulaation valossa CZ48-turvallisuusfarmakologinen paketti rajoittui in vitro ja in vivo kardiovaskulaarisiin arviointeihin. CZ48:lla ei suoritettu toissijaisia ​​farmakodynaamisia tai farmakodynaamisia lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia.

Huomautus: Kaikissa GLP-tutkimuksissa CZ48:n puhtaus määritettynä HPLC-validoiduilla menetelmillä on 98,9 %. Näitä tutkimuksia varten lääke formuloitiin 0,5-prosenttiseen keskitiheyksiseen karboksimetyyliselluloosan vesisuspensioon (CMC). Kaikissa ei-GLP-tutkimuksissa lääke (98 % puhtaus) formuloitiin suspensioksi puuvillansiemenöljyyn (lukuun ottamatta Covancen suorittamaa ei-GLP-tutkimusta, jossa käytettiin myös CMC-formulaatiota).

CZ48:n ja sen aktiivisen metaboliitin kamptotesiinin farmakokinetiikkaa ja toksikokinetiikkaa karakterisoivia tutkimuksia suoritettiin hiirillä ja koirilla joko kerta- tai toistuvan annoksen jälkeen. Toistuvan annoksen tutkimukset olivat toksikokineettisiä arviointeja, jotka suoritettiin osana keskeistä toksikologiaohjelmaa käyttäen validoituja bioanalyyttisiä menetelmiä. CZ48:lla ei tehty laajoja jakautumistutkimuksia; kuitenkin arvioitiin lääkkeen jakautuminen kasvaimia kantavien hiirten kasvaimiin, maksaan ja munuaiskudoksiin. Useita in vitro ja in vivo metaboliatutkimuksia suoritettiin tutkimaan CZ48:n metabolista konversiota sen aktiiviseksi osaksi, kamptotesiiniksi. Erittymistutkimukset rajoittuivat CZ48:n mittaamiseen nude-hiirten ulosteissa kerta-annoksen jälkeen. Farmakokineettisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty CZ48:lla.

CZ48-toksikologiaohjelma koostui eksploatatiivisista (ei-GLP) annosalueen löytävistä tutkimuksista hiirillä ja koirilla sekä lopullisesta (GLP) toksisuus- ja toksikokineettisistä tutkimuksista molemmilla lajilla. CZ48:lla tehdyissä keskeisissä toksikologisissa tutkimuksissa käytettiin aiottua kliinistä reittiä ja antoaikataulua. Lisäksi suoritettiin kaksi tutkimusta (ei-GLP) hiirillä kroonisen suurten CZ48-annosten yleisen siedettävyyden arvioimiseksi.