固形腫瘍またはリンパ腫患者におけるカンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) の第 I 相および薬理学的研究
これは、固形腫瘍またはリンパ腫の患者におけるカンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) の第 I 相および薬理学研究です。
目的
主要な：
- 毎日経口投与されたカンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) の用量制限毒性と有害事象プロファイルを説明すること。
毎日経口投与されるカンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) の第 II 相推奨用量を決定する。
セカンダリ:
- 血漿中の経口投与されたCZ48の薬物動態研究を実施する。
- RECIST基準によって反応を評価する。
- 患者の生存を追跡する。
調査の概要
詳細な説明
CZ48 は、トポイソメラーゼ I 阻害剤であるカンプトテシン (CPT) の類似体です。 CPTは、中国の木であるCamptotheca acuminataから抽出されたアルカロイドです。 S 異性体 (天然型) のみが生物学的に活性です。 酸性環境で保存される傾向がある無傷の E ラクトン環は、抗腫瘍活性に不可欠です。 さらに、開いたラクトン環部分は毒性を促進する傾向があります [1-3]。 1970 年から 1972 年にかけて実施された CPT のナトリウム塩 (後にほとんど不活性であることが示された) を用いた第 I 相および第 II 相試験では、骨髄抑制、下痢、および膀胱炎が含まれていました [2、3]。
CPT の作用機序がトポイソメラーゼ I 阻害によるものであるという 1984 年の観察 [1] により、薬物への新たな関心がさまざまな類似体の開発につながり、そのうちのいくつかは親薬物よりも高い効力を持っていました。 カンプトサー® (イリノテカン、CPT¬-11) やハイカンプチン® (トポテカン) などの一部の誘導体は水溶性であり、現在、米国で結腸がんと卵巣がんの使用が承認されています。 研究では、C-9 および C-10 位置での置換が活性を高め、水溶性を付与する可能性があることが示されています。 一般に、水溶性の類似体は、前臨床モデルで抗がん活性が低下しています。
水不溶性天然カンプトテシン (CPT) は下痢を引き起こし、これが用量制限毒性であることが証明されました。 測定では、この化合物を投与された被験者の血漿中の閉ラクトン環 CPT はほとんどないことが示されました [4]。 これは後に、CPT がラクトン環の開環を促進する作用であるヒトアルブミンに結合するという実証によって説明されました [5]。 マウスアルブミンはこの活性においてはるかに効率が悪いため、マウスモデルで観察されたより大きな抗腫瘍活性を説明しています.
ＣＰＴとは対照的に、ヒト血漿とインビトロでインキュベートされ、インビボで研究されたＣＺ４８は、血漿中の実質的な閉鎖ラクトン環濃度を維持する。 プロドラッグとしての役割を果たしているようです。 内因性エステラーゼによる側鎖の除去により、活性薬物である CPT が解放されます。 悪性細胞はエステラーゼ含量が高く、プロドラッグを活性な親ドラッグに急速に変換しています。 前臨床研究では、抗がん活性の保持と毒性の低下が示唆されていますが、これはおそらく体循環中のプロドラッグが活性をまったくまたはほとんど持っていないためです。 したがって、腫瘍細胞内への閉ラクトン環ＣＰＴ類似体のより高い濃度の送達は、抗腫瘍活性を増強するはずである。 この研究は、この仮説を評価する機会を提供します。
- 非臨床試験戦略の概要
本書に記載されているすべての非臨床薬理、薬物動態、および毒物学研究は、The CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research によって、または The CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research のために実施されました。 GLP 規則に従って実施される試験については、検査のための記録の場所が各試験報告書に含まれる/含まれる予定です。 非 GLP 試験の場合、試験記録は次のファイルに保存されます。
CHRISTUS Stehlin Foundation for Cancer Research 1315 St. ジョセフ パークウェイ、スイート #1818 ヒューストン、テキサス州 77002
インビトロおよびインビボの両方で、様々な腫瘍株に対するCZ48の主要な薬力学(すなわち、有効性および効力)を調べるために、いくつかの実験が行われた。 意図されたフェーズ I の患者集団を考慮して、CZ48 の安全性薬理パッケージは in vitro および in vivo 心血管評価に限定されました。 CZ48を用いた二次的な薬力学的または薬力学的薬物相互作用研究は行われませんでした。
注: すべての GLP 研究について、HPLC で検証された方法で決定された CZ48 の純度は 98.9% です。 これらの研究では、薬物は 0.5% の中密度カルボキシメチルセルロース水性懸濁液 (CMC) で処方されました。 すべての非 GLP 研究では、薬物 (純度 98%) は綿実油の懸濁液として処方されました (Covance が実施した非 GLP 研究では CMC 製剤も使用されました)。
単回または反復投与後の CZ48 およびその活性代謝物であるカンプトテシンの薬物動態およびトキシコキネティクスを特徴付ける研究が、マウスおよびイヌで実施されました。 反復投与研究は、検証済みの生物分析法を使用して重要な毒物学プログラムの一部として実施されたトキシコキネティック評価でした。 CZ48 を使用した大規模な分布研究は実施されていません。ただし、担癌マウスの腫瘍、肝臓、および腎臓組織への薬物分布が評価されました。 いくつかの in vitro および in vivo 代謝研究を実施して、CZ48 のその活性部分であるカンプトテシンへの代謝変換を調べました。 排泄研究は、単回投与後のヌードマウスの糞便中の CZ48 の測定に限定されていました。 CZ48を用いた薬物動態学的薬物相互作用試験は実施されていません。
CZ48 毒物学プログラムは、マウスおよびイヌにおける探索的 (非 GLP) 用量範囲設定研究と、両種における決定的 (GLP) 毒性およびトキシコキネティクス研究から構成されていました。 CZ48 で実施された重要な毒物学研究では、意図した臨床経路と投与スケジュールが採用されました。 さらに、慢性的な高用量のCZ48投与の一般的な忍容性を評価するために、2つの研究（非GLP）がマウスで実施されました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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New Mexico
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Albuquerque、New Mexico、アメリカ、87131
- University of New Mexico Cancer Center
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Texas
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San Antonio、Texas、アメリカ、78229
- University of Texas Health Sciences Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18 歳以上の、不治の進行性固形腫瘍またはリンパ腫を有するすべての患者が適格です。
- 患者は、Zubrod パフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 である必要があります。
- 患者はインフォームド コンセント文書に署名する必要があります。
- -患者は、1,500以上の絶対末梢顆粒球数または細胞/ mm3および血小板数> 100,000 / mm3によって定義される適切な骨髄機能を持っている必要があります-試験に参加する前の2週間に赤血球輸血が行われていません.
- 患者は、総ビリルビンが正常範囲内であり、SGOT または SGPT が正常上限の 2 倍未満である適切な肝機能、および正常上限内の血清クレアチニンによって定義される適切な腎機能を備えている必要があります。
- -患者は、化学療法、ホルモン療法（LHRHアゴニストの前立腺がん患者を除く）、免疫療法、生物学的薬剤、治験薬、または放射線療法などの他の同時抗がん治療を受けない場合があります 治験、および少なくとも2週間これらの治療を中止する必要があります、またはこれらの治療の副作用から完全に回復するまでのいずれか長い方。
除外基準:
- 症候性脳転移を有する患者は、この研究から除外されます。
- 妊娠中の女性または授乳中の母親は、この試験に参加できません。 出産の可能性のある患者は、適切な避妊法 (避妊薬、IUD、または 2 つの機械的バリア) を使用する必要があります。
- 管理されていない深刻な医学的問題を抱えている患者は、この試験に適格ではありません。
- 血液中のエステラーゼ活性が過剰で、in vitro での CPT 濃度が 20 ng/ml を超える変換率を有する患者。 サンプルの収集、準備、および発送については、セクション 6.5 を参照してください。 検証済みの分析は、スポンサー SOP SFCR.PH.R.01 に従って実施されます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：コホート1
80 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、毎日
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート 2
160 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、毎日
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート3
320 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、毎日
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート4
640 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、毎日
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート5a
1280 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、毎日
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート6
2560 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、TID
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート7
18 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、TID
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート8
36 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、TID
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート9
72 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、TID
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート10
144 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、TID
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート11
288 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、TID
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート12
576 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、TID
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート13
750mg/m2 PO カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO, TID
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート14
1000mg/m2 PO カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO, TID
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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実験的：コホート5b
1280 mg/m2 カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) PO、TID
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CZ48は、毒性の兆候（薬物に関連するグレード2以上の有害事象）が観察されるまで、参加部位ごとに1人の患者の連続コホートで投与されます。
その後、3+3 人の患者のコホートが治療されます。
CZ48 は 3 週間毎日経口投与され、その後 1 週間休薬されます。
(1 コース = 4 週間)。
前投薬は行いません。
患者は、膀胱を洗い流すために、毎日 2 リットルの液体を飲むように求められます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
|
カンプトテシン-20-O-プロピオン酸水和物 (CZ48) の用量制限毒性、有害事象プロファイル、および第 II 相推奨用量について説明します。
時間枠：3週間
|
3週間
|
二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
|
血漿中の経口投与されたCZ48の薬物動態研究を実施する。 RECIST基準による反応を評価し、患者の生存を追跡すること。
時間枠：3週間
|
3週間
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Monte Shaheen, M.D.、University of New Mexico Cancer Center
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- INST CZ48-01
- NCI-2011-02688 (レジストリ識別子：NCI CTRP)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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