补充陈蒜提取物改善代谢综合征患者内皮功能的试验 (Kymes)

心血管疾病（CVD）已成为全世界死亡的主要原因。 据估计，每年有 380 万男性和 340 万女性死于这一原因（WHO 2006）。 此外，预计从 1990 年到 2020 年，这种疾病的伤残调整生命年 (DALY) 将增加 47 至 8300 万（WHO 2006b）。 据计算，发达国家有 530 万人死于 CVD，而发展中国家有 8 至 900 万人死亡（Yusuf 等人 2001 年；Lopez 1993 年）。 在哥伦比亚，20-84 岁受试者的冠心病死亡率从 1980 年的每 100.000 人 58.5 人增加到 1996 年的 103.2 人。 这种增长中只有 30% 可归因于人口老龄化（Lopez-Jaramillo 等人，2001 年）。 从 1997 年到 2001 年，急性心肌梗死 (AMI)、中风和 2 型糖尿病 (DM 2) 导致 213.150 人死亡 (19.6%)。 加在一起，这些死亡人数超过了暴力原因造成的死亡人数，暴力原因多年来一直是这个国家的第一大死因。

INTERHEART 研究 (Yusuf 2004) 在 52 个发达国家和发展中国家确定了与 AMI 相关的危险因素。 吸烟、高血压、血脂异常、腹型肥胖 (AO)、糖尿病和社会心理压力与世界所有地区的缺血性疾病相关，年龄和性别没有差异。 然而，拉纳斯等人。 (2007) 报道了来自巴西、阿根廷、智利和哥伦比亚的 1237 名拉丁美洲受试者的结果，包括在 INTERHEART 研究中，表明中心性肥胖是该人群中与 AMI 相关的最重要的危险因素，远远超过整个人群的研究。 我们提出，发达国家对肥胖的生物学反应与发展中国家不同，并且这种反应是通过表观遗传调控来调节的（Lopez-Jaramillo 等人，2008 年）。

消费社会导致超重、肥胖、高血压、2 型糖尿病 (DM2) 以及代谢综合征 (MS) 的患病率增加。 营养和身体习惯的改变是快速经济转型的主要特征，其中营养过剩和饱和脂肪和胆固醇消耗增加、多不饱和脂肪摄入量低和体力活动减少是常见的决定因素（Pi-Sunyer 2002） .

代谢综合征是 2 型糖尿病和心血管疾病的一组危险因素，其特征是存在胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症，与碳水化合物和脂质代谢的改变、动脉血压升高和肥胖有关 (Pineda 2008)。 1988 年，Reaven 观察到几种危险因素（血脂异常、高血压、高血糖）往往在一起。 该集合被命名为 X 综合征 (Reaven 1988)。 WHO 于 1998 年引入了代谢综合征这个名称，就像一个具有明确标准的诊断实体（Alberti、Zimmet 1998）。 代谢综合征的患病率因性别、年龄、种族等因素而异，但介于 15% 至 40% 之间，在西班牙裔人群中患病率更高（Ford 等人，2002 年）。 代谢综合征在哥伦比亚很重要，那里的人群对致动脉粥样化脂质谱的发展非常敏感（Perez 等人，2003 年），并且已经描述了与较低水平的腹部肥胖相关的低度炎症（Garcia 等人，2007 年）。 这些因素与血管对血管紧张素 II 刺激物的反应性增加有关（Rueda-Clausen 等人，2007 年），这种激素也会在内脏肥胖中产生 (17)。 后者在内皮水平增加了 TNF 的产生（Arenas 等人，2004 年），这是一种促炎细胞因子，可刺激肝脏产生 C 反应蛋白 (CRP)，在我们的人群中，如成人腹部肥胖等情况下（Garcia 等人） al 2007) 和儿童 (Lopez-Jaramillo 2008b)、动脉高血压 (Rueda-Clausen et al 2007)、内皮功能障碍 (Garcia et al 2007b) 和妊娠高血压 (Teran et al 2001) 的水平高于其他人群.

最近的研究表明，肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病是促炎症状态（Grundy 等人，2004 年）。 已经证明，在肥胖症和糖尿病前期个体以及 2 型糖尿病患者中经常观察到脂肪细胞增大（Lundgren 等人，2007 年）。 脂肪细胞大小的增加可能表示由于分化受损而无法募集新的脂肪细胞；最近表明，脂肪细胞增大是胰岛素抵抗的独立标志（Rotter 等人，2003 年）。 细胞大小扩张导致抗炎脂肪因子（如脂联素）的产生减少，而促炎细胞因子（如 IL-6 和 PCR）显着增加（Rotter 等人，2003 年）。

最近引入了一些疗法来控制代谢紊乱并减少代谢综合征的内皮损伤。 大蒜 (Allium sativum) 已被证明可以改善血脂 (Zlatkis et al 1953; Chi 1982; Shoetan et al 1984; Gebhart 1991;Welch et al 1992; Gebhart 1993; Yeh, Yeh 1994;)，具有抗血栓作用 ( Srivastava, Tyagi 1993)，以减少抗血小板聚集（Kiesewetter 等人 1993 年）并具有抗氧化特性（Sendl 等人 1992 年；Yamasaki 等人 1993 年）。 此外，据报道，大蒜刺激巨噬细胞的吞噬功能和淋巴细胞增殖（Tadi 等人，1990 年）。 这些效果的产生很大程度上是由于其高含量的有机硫化合物和抗氧化活性。 然而，新鲜大蒜可能会导致消化不良，其刺鼻的气味会残留在呼吸和皮肤上，这可能是一种社会威慑。 新鲜大蒜的这些令人不快的影响是由于大蒜素，一种在切割或咀嚼丁香时释放的氧化剂。

大蒜的另一种无味且富含抗氧化剂的来源是陈年大蒜提取物 (AGE)（Amagase 等人 2001 年；Borek 2001 年）。 这种标准化和高生物利用度的补充剂是通过在稳定的室温下长时间提取和陈化有机新鲜大蒜而制成的。 该过程将大蒜素等不稳定化合物转化为稳定物质，并产生大量水溶性有机硫化合物。 其中包括 AGE 的主要成分 S-烯丙基半胱氨酸 (SAC) 和 AGE 独有的 S-烯丙基巯基半胱氨酸。 存在的其他化合物包括少量油溶性有机硫化合物、类黄酮、酚、蒜素、硒和皂苷。

AGE 已证明有助于降低动脉张力； Steiner 等人 (Steiner et al 1996) 实现了一项双盲交叉研究，在一组 41 名中度高胆固醇血症男性中比较陈年大蒜提取物和安慰剂对血脂的影响。 他们的结果表明，对陈年大蒜提取物的反应是收缩压降低了 5.5%，舒张压适度降低。 Slowing 等人 (2001) 发现摄入大蒜可以预防饮食引起的高胆固醇血症和与动脉粥样硬化相关的内皮依赖性松弛中的血管改变，Macan 等人 (2006) 给予 AGE 或安慰剂，剂量为 5 mL，每天两次12周。 对于同时接受华法林治疗 12 周的患者，在此期间后，与安慰剂组相比，大蒜组的 HDL 水平更高。

大蒜提取物 (AGE) 的大部分作用可以解释为它的抗氧化化合物水平，增加一氧化氮的产生并减少炎症细胞因子的输出，后者已在培养细胞中得到证实。

一氧化氮 (NO) 是一种重要的细胞间和细胞内信使，在控制心血管系统的生理功能方面起着重要作用（Palmer 等人 1987 年；Moncada 等人 1991 年）。 它是通过心血管系统的许多细胞中的 NO 合酶 (NOS) 从 L-精氨酸合成的，包括内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、血小板和成纤维细胞 (42)。 据报道，三种 NOS，神经元组成型 NOS (ncNOS)、诱导型 NOS (iNOS) 和内皮组成型 NOS (ecNOS) 负责这些细胞中的 NO 生物合成（Kerwin 等人，1995 年）。 据报道，源自 ecNOS 的 NO 可调节血管舒缩张力、抑制血小板聚集和粘附、抑制白细胞迁移，表明 NO 可以解释血管内皮的抗动脉粥样硬化作用（Moncada 等人，1991 年）。

血流介导的扩张 (FMD) 是一种使用高分辨率超声检查的无创方法，是评估内皮功能的既定测试。 FMD 技术测量肱动脉直径的变化，作为对剪应力的反应，它部分依赖于内皮细胞释放一氧化氮的能力（Celermajer 等人，1992 年）。 该方法已在哥伦比亚人群中得到验证（Accini 等人 2001 年；Lopez-Jaramillo 等人 2004 年），并已用于评估 AGE 对内皮功能的影响。 Williams 等人 (2005) 在 15 名经血管造影证实患有冠状动脉疾病的男性中进行了一项试验，该试验采用随机、安慰剂对照、交叉设计，为期 2 周的治疗和清除期。 在补充 AGE 期间，FMD 从基线 (44%) 显着增加 (p = 0.04)，主要发生在基线 FMD 较低的男性中。 与安慰剂治疗结束时的相应水平相比，AGE 治疗结束时的 FMD 水平显着 (p = 0.03) 更高。

然而，目前还没有关于补充AGE对代谢综合征患者内皮功能影响的数据。 因此，本研究的目的是研究补充 Kyolic® 是否可以改变代谢综合征患者的炎症标志物水平和内皮功能（通过 VMF 测量）。