Ensayo de suplementación con extracto de ajo envejecido para mejorar la función endotelial en pacientes con síndrome metabólico (Kymes)

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) se han convertido en la principal causa de muerte en todo el mundo. Se estima que 3,8 millones de hombres y 3,4 millones de mujeres mueren cada año por esta causa (OMS 2006). Además, se ha proyectado un aumento de 47 a 83 millones de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) entre 1990 y 2020 para esta enfermedad (OMS 2006b). Se calcula que en los países desarrollados se producen 5,3 millones de muertes por ECV, mientras que en los países en desarrollo se producen entre 8 y 9 millones de muertes (Yusuf et al 2001; Lopez 1993). En Colombia, la tasa de mortalidad por CC en sujetos de 20 a 84 años aumentó de 58,5 por 100.000 en 1980 a 103,2 en 1996. Solo el 30% de este aumento podría atribuirse al envejecimiento de la población (López-Jaramillo et al 2001). De 1997 a 2001 el infarto agudo de miocardio (IAM), el ictus y la diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) fueron responsables de 213.150 muertes (19,6%). En conjunto, estas muertes superaron a las por causas violentas, que durante varios años fueron la primera causa de muerte en este país.

El estudio INTERHEART (Yusuf 2004) identificó los factores de riesgo asociados con el IAM en 52 países desarrollados y en vías de desarrollo. El tabaquismo, la hipertensión, los lípidos anormales, la obesidad abdominal (AO), la diabetes y el estrés psicosocial se asociaron con la enfermedad isquémica en todas las regiones del mundo sin diferencias en edad y género. Sin embargo, Lanas et al. (2007) reportaron los resultados de 1237 sujetos latinoamericanos de Brasil, Argentina, Chile y Colombia, incluidos en el estudio INTERHEART, demostraron que la obesidad central era el factor de riesgo más importante asociado al IAM en esta población, mucho más que en la población total de El estudio. Hemos propuesto que la respuesta biológica a la obesidad en los países desarrollados es diferente a la de los países en vías de desarrollo, y que esta respuesta se modula a través de la regulación epigenética (López-Jaramillo et al 2008).

La sociedad de consumo ha dado lugar a un aumento de la prevalencia del sobrepeso, la obesidad, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y finalmente el síndrome metabólico (SM). Los cambios en los hábitos nutricionales y físicos son las principales características involucradas en la rápida transición económica, donde la sobrenutrición y el mayor consumo de grasas saturadas y colesterol, la baja ingesta de grasas poliinsaturadas y la menor actividad física son determinantes comunes (Pi-Sunyer 2002) .

El síndrome metabólico es un conjunto de factores de riesgo para diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular, caracterizado por la presencia de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria, asociado a alteraciones del metabolismo de carbohidratos y lípidos, presión arterial elevada y obesidad (Pineda 2008). En 1988, Reaven observó que varios factores de riesgo (dislipidemia, hipertensión, hiperglucemia) tendían a estar juntos. Este conjunto se denominó síndrome X (Reaven 1988). El nombre síndrome metabólico como entidad diagnóstica con criterios definidos fue introducido por la OMS en 1998 (Alberti, Zimmet 1998). La prevalencia del síndrome metabólico varía según algunos factores como el género, la edad, la etnia, pero se ubica entre un 15% a un 40%, siendo mayor en la población de origen hispano (Ford et al 2002). El síndrome metabólico es importante en Colombia, donde la población tiene una mayor sensibilidad al desarrollo de un perfil lipídico aterogénico (Perez et al 2003), y se ha descrito inflamación de bajo grado correlacionada con menores niveles de obesidad abdominal (Garcia et al 2007). Estos factores están asociados con un aumento de la reactividad vascular al estímulo de la angiotensina II (Rueda-Clausen et al 2007), hormona que también se produce en la adiposidad visceral (17). Este último, a nivel endotelial, aumenta la producción de TNF (Arenas et al 2004), una citoquina proinflamatoria que estimula la producción hepática de proteína C reactiva (PCR), que en nuestra población en situaciones como la obesidad abdominal en adultos (Garcia et al. al 2007) y niños (López-Jaramillo 2008b), hipertensión arterial (Rueda-Clausen et al 2007), disfunción endotelial (García et al 2007b) e hipertensión inducida por el embarazo (Terán et al 2001) se presenta en niveles más altos que en otras poblaciones .

Estudios recientes han demostrado que la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 son estados proinflamatorios (Grundy et al 2004). Se ha demostrado que el aumento de tamaño de los adipocitos se observa con frecuencia en personas obesas y prediabéticas y en diabéticos tipo 2 (Lundgren et al 2007). El aumento del tamaño de los adipocitos puede representar una falla en el reclutamiento de nuevos adipocitos debido a una diferenciación alterada; Recientemente se ha demostrado que el aumento de tamaño de las células grasas es un marcador independiente de la resistencia a la insulina (Rotter et al 2003). La expansión del tamaño celular conduce a una reducción en la producción de adipocinas antiinflamatorias (como la adiponectina) mientras que las citocinas proinflamatorias (como IL-6 y PCR) aumentan notablemente (Rotter et al 2003).

Se han introducido terapias recientes para lograr un control de los trastornos metabólicos y reducir el daño endotelial del síndrome metabólico. Se ha demostrado que el ajo (Allium sativum) mejora los lípidos sanguíneos (Zlatkis et al 1953; Chi 1982; Shoetan et al 1984; Gebhart 1991; Welch et al 1992; Gebhart 1993; Yeh, Yeh 1994;), tiene efectos antitrombóticos ( Srivastava, Tyagi 1993), para disminuir la agregación antiplaquetaria (Kiesewetter et al 1993) y tener propiedades antioxidantes (Sendl et al 1992; Yamasaki et al 1993). Además, se ha informado que el ajo estimula la función fagocitaria de la proliferación de macrófagos y linfocitos (Tadi et al 1990). Estos efectos se producen en gran parte debido a su alto contenido en compuestos organosulfurados y actividad antioxidante. Sin embargo, el ajo fresco puede causar indigestión y su olor acre que permanece en el aliento y la piel puede ser un impedimento social. Estos efectos desagradables del ajo fresco se deben a la alicina, un oxidante que se libera al cortar o masticar el diente.

Una fuente alternativa de ajo que no tiene olor y es rica en antioxidantes es el extracto de ajo envejecido (AGE) (Amagase et al 2001; Borek 2001). El suplemento bien estandarizado y altamente biodisponible se produce mediante la extracción prolongada y el envejecimiento del ajo fresco orgánico a una temperatura ambiente estable. El proceso convierte compuestos inestables, como la alicina, en sustancias estables y produce altos niveles de compuestos organosulfurados solubles en agua. Estos incluyen S-alilcisteína (SAC), el componente principal de AGE, y S-alilmercaptocisteína, exclusivo de AGE. Entre otros compuestos presentes se encuentran bajas cantidades de compuestos organosulfurados solubles en aceite, flavonoides, un fenol, alixina, selenio y saponinas.

AGE ha demostrado ser útil en la reducción de la tensión arterial; Steiner et al (Steiner et al 1996) realizaron un estudio cruzado doble ciego comparando el efecto del extracto de ajo añejo con el de un placebo sobre los lípidos en sangre en un grupo de 41 hombres moderadamente hipercolesterolémicos. Sus resultados muestran que hubo una disminución del 5,5 % en la presión arterial sistólica y una reducción modesta de la presión arterial diastólica en respuesta al extracto de ajo añejo. Slowing et al (2001) encontraron que la ingesta de ajo puede prevenir la hipercolesterolemia inducida por la dieta y la alteración vascular en la relajación dependiente del endotelio asociada con la aterosclerosis, Macan et al (2006) administraron AGE o placebo a una dosis de 5 ml dos veces al día durante 12 semanas a los pacientes que también recibieron warfarina durante 12 semanas, después de este período los niveles de HDL en el grupo de ajo fueron más altos en comparación con el grupo de placebo.

La mayoría de los efectos del extracto de ajo añejo (AGE) se pueden explicar por sus niveles de compuestos antioxidantes, que aumentan la producción de óxido nítrico y disminuyen la producción de citocinas inflamatorias, esto último se ha demostrado en células cultivadas.

El óxido nítrico (NO) es un importante mensajero intercelular e intracelular con un papel principal en el control de la función fisiológica del sistema cardiovascular (Palmer et al 1987; Moncada et al 1991). Se sintetiza a partir de L-arginina por las NO sintasas (NOS) en muchas de las células del sistema cardiovascular, incluidas las células endoteliales, los macrófagos, las células del músculo liso, las plaquetas y los fibroblastos (42). Se informó que tres tipos de NOS, NOS constitutiva neuronal (ncNOS), NOS inducible (iNOS) y NOS constitutiva endotelial (ecNOS), son responsables de la biosíntesis de NO en estas células (Kerwin et al 1995). Se informó que el NO derivado de ecNOS modula el tono vasomotor, la inhibición de la agregación y adhesión plaquetaria, la inhibición de la migración de leucocitos, lo que sugiere que el NO podría explicar las acciones antiaterogénicas del endotelio vascular (Moncada et al 1991).

La dilatación mediada por flujo (FMD), un método no invasivo que utiliza ultrasonografía de alta resolución, es una prueba establecida para evaluar la función endotelial. La técnica FMD mide los cambios en el diámetro de la arteria braquial como respuesta al esfuerzo cortante y depende parcialmente de la capacidad de las células endoteliales para liberar óxido nítrico (Celermajer et al 1992). Este método ha sido validado en población colombiana (Accini et al 2001; López-Jaramillo et al 2004) y se ha utilizado para evaluar el efecto de los AGE en la función endotelial. Williams et al (2005) realizaron un ensayo en 15 hombres con enfermedad arterial coronaria comprobada angiográficamente en un diseño cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, con un tratamiento de 2 semanas y períodos de lavado. Durante la suplementación con AGE, la FMD aumentó significativamente (p = 0,04) desde el inicio (44 %) y principalmente en hombres con una FMD inicial más baja. Los niveles de FMD al final del tratamiento con AGE fueron significativamente (p = 0,03) más altos en comparación con los niveles correspondientes al final del tratamiento con placebo.

Sin embargo, por el momento no hay datos sobre el efecto de la suplementación con AGE en la función endotelial en pacientes con síndrome metabólico. Por lo tanto, el propósito de este estudio es investigar si la suplementación con Kyolic® puede alterar los niveles de marcadores inflamatorios y la función endotelial (medida por VMF) en pacientes con síndrome metabólico.