Prova di integrazione con estratto di aglio invecchiato per migliorare la funzione endoteliale in pazienti con sindrome metabolica (Kymes)

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono diventate la principale causa di morte in tutto il mondo. Si stima che 3,8 milioni di uomini e 3,4 milioni di donne muoiano ogni anno per questa causa (WHO 2006). Inoltre, per questa malattia è stato previsto un aumento da 47 a 83 milioni di anni di vita aggiustati per la disabilità (DALY) tra il 1990 e il 2020 (WHO 2006b). Si calcola che nei paesi sviluppati si verifichino 5,3 milioni di decessi per CVD, mentre nei paesi in via di sviluppo si verificano da 8 a 9 milioni di decessi (Yusuf et al 2001; Lopez 1993). In Colombia, il tasso di mortalità per malattia coronarica nei soggetti di età compresa tra 20 e 84 anni è aumentato da 58,5 per 100.000 nel 1980 a 103,2 nel 1996. Solo il 30% di questo aumento potrebbe essere attribuito all'invecchiamento della popolazione (Lopez-Jaramillo et al 2001). Dal 1997 al 2001 infarto miocardico acuto (IMA), ictus e diabete mellito di tipo 2 (DM 2) sono stati responsabili di 213.150 decessi (19,6%). Insieme, queste morti hanno superato quelle dovute a cause violente, che per diversi anni sono state la prima causa di morte in questo Paese.

Lo studio INTERHEART (Yusuf 2004) ha identificato i fattori di rischio associati all'IMA in 52 paesi sviluppati e in via di sviluppo. Fumo, ipertensione, lipidi anormali, obesità addominale (AO), diabete e stress psicosociale sono stati associati a malattia ischemica in tutte le regioni del mondo senza differenze di età e sesso. Tuttavia, Lanas et al. (2007) hanno riportato i risultati di 1237 soggetti latinoamericani provenienti da Brasile, Argentina, Cile e Colombia, inclusi nello studio INTERHEART, hanno dimostrato che l'obesità centrale era il più importante fattore di rischio associato all'IMA in questa popolazione, molto più che nell'intera popolazione dello studio. Abbiamo proposto che la risposta biologica all'obesità nei paesi sviluppati sia diversa rispetto ai paesi in via di sviluppo e che questa risposta sia modulata attraverso la regolazione epigenetica (Lopez-Jaramillo et al 2008).

La società dei consumi ha determinato un aumento della prevalenza di sovrappeso, obesità, ipertensione, diabete mellito di tipo 2 (DM2) e infine sindrome metabolica (SM). I cambiamenti nelle abitudini nutrizionali e fisiche sono le principali caratteristiche coinvolte nella rapida transizione economica, dove la sovralimentazione e l'aumento del consumo di grassi saturi e colesterolo, la bassa assunzione di grassi polinsaturi e la minore attività fisica sono determinanti comuni (Pi-Sunyer 2002) .

La sindrome metabolica è un insieme di fattori di rischio per diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari, caratterizzati dalla presenza di resistenza all'insulina e iperinsulinemia compensativa, associati ad alterazioni del metabolismo dei carboidrati e dei lipidi, pressione arteriosa elevata e obesità (Pineda 2008). Nel 1988, Reaven osservò che diversi fattori di rischio (dislipidemia, ipertensione, iperglicemia) tendevano a coesistere. Questo set è stato chiamato sindrome X (Reaven 1988). Il nome sindrome metabolica come entità diagnostica con criteri definiti è stato introdotto dall'OMS nel 1998 (Alberti, Zimmet 1998). La prevalenza della sindrome metabolica varia in base ad alcuni fattori come il sesso, l'età, l'etnia, ma è localizzata tra il 15% e il 40%, essendo maggiore nella popolazione di origine ispanica (Ford et al 2002). La sindrome metabolica è importante in Colombia, dove la popolazione ha una maggiore sensibilità allo sviluppo di un profilo lipidico aterogenico (Perez et al 2003), e sono state descritte infiammazioni di basso grado correlate a livelli inferiori di obesità addominale (Garcia et al 2007). Questi fattori sono associati ad un aumento della reattività vascolare allo stimolo dell'angiotensina II (Rueda-Clausen et al 2007), ormone che viene prodotto anche nell'adiposità viscerale (17). Quest'ultimo, a livello endoteliale, aumenta la produzione di TNF (Arenas et al 2004), una citochina proinfiammatoria che stimola la produzione epatica di proteina C reattiva (CRP), che nella nostra popolazione in situazioni come l'obesità addominale negli adulti (Garcia et al. al 2007) e bambini (Lopez-Jaramillo 2008b), ipertensione arteriosa (Rueda-Clausen et al 2007), disfunzione endoteliale (Garcia et al 2007b) e ipertensione indotta dalla gravidanza (Teran et al 2001) si presenta a livelli più elevati rispetto ad altre popolazioni .

Recenti studi hanno dimostrato che l'obesità, l'insulino-resistenza e il diabete di tipo 2 sono stati proinfiammatori (Grundy et al 2004). È stato dimostrato che l'ingrossamento degli adipociti è frequentemente osservato nell'obesità e nei soggetti pre-diabetici e nei diabetici di tipo 2 (Lundgren et al 2007). L'aumento delle dimensioni degli adipociti può rappresentare un fallimento nel reclutamento di nuovi adipociti a causa della ridotta differenziazione; è stato recentemente dimostrato che l'ingrossamento delle cellule adipose è un marcatore indipendente di insulino-resistenza (Rotter et al 2003). L'espansione delle dimensioni delle cellule porta a una riduzione della produzione di adipochine antinfiammatorie (come l'adiponectina) mentre le citochine proinfiammatorie (come IL-6 e PCR) sono marcatamente aumentate (Rotter et al 2003).

Terapie recenti sono state introdotte per ottenere un controllo dei disordini metabolici e ridurre il danno endoteliale della sindrome metabolica. L'aglio (Allium sativum) ha dimostrato di migliorare i lipidi nel sangue (Zlatkis et al 1953; Chi 1982; Shoetan et al 1984; Gebhart 1991; Welch et al 1992; Gebhart 1993; Yeh, Yeh 1994;), di avere effetti antitrombotici ( Srivastava, Tyagi 1993), per diminuire l'aggregazione antipiastrinica (Kiesewetter et al 1993) e per avere proprietà antiossidanti, (Sendl et al 1992; Yamasaki et al 1993). Inoltre, è stato riportato che l'aglio stimola la funzione fagocitotica della proliferazione di macrofagi e linfociti (Tadi et al 1990). Questi effetti sono prodotti in gran parte a causa del suo alto contenuto di composti organosulfur e attività antiossidante. Tuttavia l'aglio fresco può causare indigestione e il suo odore pungente che indugia sull'alito e sulla pelle può essere un deterrente sociale. Questi effetti sgradevoli dell'aglio fresco sono dovuti all'allicina, un ossidante rilasciato tagliando o masticando lo spicchio.

Una fonte alternativa di aglio inodore e ricca di antiossidanti è l'estratto di aglio invecchiato (AGE) (Amagase et al 2001; Borek 2001). L'integratore ben standardizzato e altamente biodisponibile è prodotto dall'estrazione prolungata e dall'invecchiamento di aglio fresco biologico a temperatura ambiente stabile. Il processo converte i composti instabili, come l'allicina, in sostanze stabili e produce alti livelli di composti organosulfur solubili in acqua. Questi includono la S-allilcisteina (SAC), il componente principale di AGE, e la S-allilmercaptocisteina, unica di AGE. Tra gli altri composti presenti vi sono basse quantità di composti organosolforici solubili in olio, flavonoidi, un fenolo, allixina, selenio e saponine.

L'AGE si è dimostrato utile nella riduzione della tensione arteriosa; Steiner et al (Steiner et al 1996) hanno realizzato uno studio crossover in doppio cieco confrontando l'effetto dell'estratto di aglio invecchiato con il placebo sui lipidi del sangue in un gruppo di 41 uomini moderatamente ipercolesterolemici. I loro risultati mostrano che c'è stata una diminuzione del 5,5% della pressione arteriosa sistolica e una modesta riduzione della pressione arteriosa diastolica in risposta all'estratto di aglio invecchiato. Slowing et al (2001) hanno scoperto che l'assunzione di aglio può prevenire l'ipercolesterolemia indotta dalla dieta e l'alterazione vascolare nel rilassamento endotelio-dipendente associato all'aterosclerosi, Macan et al (2006) hanno somministrato AGE o placebo alla dose di 5 ml due volte al giorno per 12 sett. ai pazienti che hanno ricevuto anche warfarin per 12 settimane, dopo questo periodo i livelli di HDL nel gruppo aglio erano più alti rispetto al gruppo placebo.

La maggior parte degli effetti dell'estratto di aglio dell'età (AGE) può essere spiegata perché i suoi livelli di composti antiossidanti, che aumentano la produzione di ossido nitrico e diminuiscono la produzione di citochine infiammatorie, quest'ultima è stata dimostrata nelle cellule in coltura.

L'ossido nitrico (NO) è un importante messaggero intercellulare e intracellulare con un ruolo importante nel controllo della funzione fisiologica del sistema cardiovascolare (Palmer et al 1987; Moncada et al 1991). È sintetizzato dalla L-arginina da NO sintasi (NOS) in molte delle cellule del sistema cardiovascolare, comprese le cellule endoteliali, i macrofagi, le cellule muscolari lisce, le piastrine ei fibroblasti (42). Tre tipi di NOS, NOS costitutiva neuronale (ncNOS), NOS inducibile (iNOS) e NOS costitutiva endoteliale (ecNOS), sono stati segnalati come responsabili della biosintesi di NO in queste cellule (Kerwin et al 1995). È stato riportato che l'NO derivato da ecNOS modula il tono vasomotorio, l'inibizione dell'aggregazione e dell'adesione piastrinica, l'inibizione della migrazione dei leucociti, suggerendo che l'NO potrebbe spiegare le azioni anti-aterogenicità dell'endotelio vascolare (Moncada et al 1991).

La dilatazione flusso-mediata (FMD), un metodo non invasivo che utilizza l'ecografia ad alta risoluzione, è un test consolidato per valutare la funzione endoteliale. La tecnica FMD misura i cambiamenti nel diametro dell'arteria brachiale come risposta allo sforzo di taglio, ed è parzialmente dipendente dalla capacità delle cellule endoteliali di rilasciare ossido nitrico (Celermajer et al 1992). Questo metodo è stato validato nella popolazione colombiana (Accini et al 2001; Lopez-Jaramillo et al 2004) ed è stato utilizzato per valutare l'effetto dell'AGE sulla funzione endoteliale. Williams et al (2005) hanno condotto uno studio su 15 uomini con malattia coronarica comprovata angiograficamente in un disegno incrociato randomizzato, controllato con placebo, con trattamento di 2 settimane e periodi di washout. Durante l'integrazione con AGE, l'afta epizootica è aumentata significativamente (p = 0,04) rispetto al basale (44%) e principalmente negli uomini con afta epizootica al basale inferiore. I livelli di afta epizootica alla fine del trattamento con AGE erano significativamente (p = 0,03) più alti rispetto ai livelli corrispondenti alla fine del trattamento con placebo.

Tuttavia, al momento non ci sono dati sull'effetto dell'integrazione con AGE sulla funzione endoteliale nei pazienti con sindrome metabolica. Pertanto, lo scopo di questo studio è indagare se l'integrazione di Kyolic® può alterare i livelli di marcatori infiammatori e la funzione endoteliale (misurata da VMF) in pazienti con sindrome metabolica.