Proef van suppletie met verouderd knoflookextract om de endotheliale functie te verbeteren bij patiënten met het metabool syndroom (Kymes)

Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak geworden. Naar schatting overlijden jaarlijks 3,8 miljoen mannen en 3,4 miljoen vrouwen aan deze oorzaak (WHO 2006). Bovendien wordt voor deze ziekte tussen 1990 en 2020 een toename van 47 tot 83 miljoen voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren (DALY) voorspeld (WHO 2006b). Er wordt berekend dat 5,3 miljoen sterfgevallen door hart- en vaatziekten voorkomen in ontwikkelde landen, terwijl 8 tot 9 miljoen sterfgevallen plaatsvinden in ontwikkelingslanden (Yusuf et al 2001; Lopez 1993). In Colombia steeg het sterftecijfer voor CHZ bij proefpersonen van 20-84 jaar van 58,5 per 100.000 in 1980 tot 103,2 in 1996. Slechts 30% van deze toename kon worden toegeschreven aan de vergrijzing van de bevolking (Lopez-Jaramillo et al 2001). Van 1997 tot 2001 waren acuut myocardinfarct (AMI), beroerte en diabetes mellitus type 2 (DM 2) verantwoordelijk voor 213.150 sterfgevallen (19,6%). Samen overtroffen deze sterfgevallen die door gewelddadige oorzaken, die jarenlang de belangrijkste doodsoorzaak in dit land waren.

De INTERHEART-studie (Yusuf 2004) identificeerde de risicofactoren geassocieerd met AMI in 52 ontwikkelde en ontwikkelingslanden. Roken, hypertensie, abnormale lipiden, abdominale obesitas (AO), diabetes en psychosociale stress werden geassocieerd met ischemische ziekte in alle regio's van de wereld zonder verschillen in leeftijd en geslacht. Lanas et al. (2007) rapporteerden de resultaten van 1237 Latijns-Amerikaanse proefpersonen uit Brazilië, Argentinië, Chili en Colombia, opgenomen in de INTERHEART-studie, toonden aan dat centrale obesitas de belangrijkste risicofactor was in verband met AMI in deze populatie, veel meer dan in de gehele populatie van de studie. We hebben voorgesteld dat de biologische reactie op obesitas in ontwikkelde landen anders is dan in ontwikkelingslanden, en dat deze reactie wordt gemoduleerd door epigenetische regulatie (Lopez-Jaramillo et al 2008).

De consumptiemaatschappij heeft geleid tot een toename van de prevalentie van overgewicht, obesitas, hypertensie, diabetes mellitus type 2 (DM2) en ten slotte metabool syndroom (MS). Veranderingen in de voedings- en fysieke gewoonten zijn de belangrijkste kenmerken van de snelle economische overgang, waarbij overvoeding en de verhoogde consumptie van verzadigd vet en cholesterol, lage inname van meervoudig onverzadigd vet en verminderde fysieke activiteit veelvoorkomende determinanten zijn (Pi-Sunyer 2002). .

Het metabool syndroom is een reeks risicofactoren voor diabetes mellitus type 2 en hart- en vaatziekten, gekenmerkt door de aanwezigheid van insulineresistentie en compenserende hyperinsulinemie, geassocieerd met veranderingen in het koolhydraat- en lipidenmetabolisme, verhoogde arteriële bloeddruk en obesitas (Pineda 2008). In 1988 merkte Reaven op dat verschillende risicofactoren (dislipidemie, hypertensie, hyperglycemie) de neiging hadden samen te gaan. Deze set kreeg de naam syndroom X (Reaven 1988). De naam metabool syndroom als een diagnostische entiteit met gedefinieerde criteria werd in 1998 door de WHO geïntroduceerd (Alberti, Zimmet 1998). De prevalentie van het metabool syndroom varieert afhankelijk van een aantal factoren, zoals geslacht, leeftijd, etnische groep, maar ligt tussen 15% en 40%, wat groter is in de bevolking van Spaanse afkomst (Ford et al 2002). Metabool syndroom is belangrijk in Colombia, waar de bevolking een grote gevoeligheid heeft voor de ontwikkeling van een atherogeen lipidenprofiel (Perez et al 2003), en er zijn lichte ontstekingen beschreven die verband houden met lagere niveaus van abdominale obesitas (Garcia et al 2007). Deze factoren zijn geassocieerd met een toename van de vasculaire reactiviteit op de angiotensine II-stimulus (Rueda-Clausen et al 2007), hormoon dat ook wordt geproduceerd in de viscerale adipositas (17). Dit laatste verhoogt op endotheliaal niveau de productie van TNF (Arenas et al 2004), een pro-inflammatoire citokine die de leverproductie van C-reactief proteïne (CRP) stimuleert, wat in onze populatie in situaties zoals abdominale obesitas bij volwassenen (Garcia et al. al 2007) en kinderen (Lopez-Jaramillo 2008b), arteriële hypertensie (Rueda-Clausen et al 2007), endotheliale disfunctie (Garcia et al 2007b) en door zwangerschap veroorzaakte hypertensie (Teran et al 2001) komt op hogere niveaus voor dan in andere populaties .

Recente studies hebben aangetoond dat obesitas, insulineresistentie en diabetes type 2 pro-inflammatoire toestanden zijn (Grundy et al 2004). Het is aangetoond dat vergroting van adipocyten vaak wordt waargenomen bij obesitas en bij pre-diabetische individuen en bij type 2 diabetici (Lundgren et al 2007). De toegenomen grootte van adipocyten kan een mislukking betekenen bij het rekruteren van nieuwe adipocyten als gevolg van verminderde differentiatie; onlangs is aangetoond dat vetcelvergroting een onafhankelijke marker is van insulineresistentie (Rotter et al 2003). Uitbreiding van de celgrootte leidt tot een vermindering van de productie van ontstekingsremmende adipokines (zoals adiponectine), terwijl pro-inflammatoire cytokines (zoals IL-6 en PCR) aanzienlijk toenemen (Rotter et al 2003).

Recente therapieën zijn geïntroduceerd om metabole stoornissen onder controle te krijgen en de endotheelbeschadiging van het metabool syndroom te verminderen. Van knoflook (Allium sativum) is aangetoond dat het de bloedlipiden verbetert (Zlatkis et al 1953; Chi 1982; Shoetan et al 1984; Gebhart 1991; Welch et al 1992; Gebhart 1993; Yeh, Yeh 1994;), om antitrombotische effecten te hebben ( Srivastava, Tyagi 1993), om antibloedplaatjesaggregatie te verminderen (Kiesewetter et al. 1993) en antioxidatieve eigenschappen te hebben (Sendl et al. 1992; Yamasaki et al. 1993). Bovendien is gemeld dat knoflook de fagocytotische functie van de proliferatie van macrofagen en lymfocyten stimuleert (Tadi et al 1990). Deze effecten worden grotendeels veroorzaakt door het hoge gehalte aan organozwavelverbindingen en antioxiderende werking. Verse knoflook kan echter indigestie veroorzaken en de doordringende geur die op de adem en de huid blijft hangen, kan een sociaal afschrikmiddel zijn. Deze onaangename effecten van verse knoflook zijn te wijten aan allicine, een oxidant die vrijkomt bij het snijden of kauwen van het kruidnagel.

Een alternatieve bron van knoflook die geurloos en rijk aan antioxidanten is, is verouderd knoflookextract (AGE) (Amagase et al 2001; Borek 2001). Het goed gestandaardiseerde en zeer biologisch beschikbare supplement wordt geproduceerd door langdurige extractie en veroudering van biologische verse knoflook bij een stabiele kamertemperatuur. Het proces zet onstabiele verbindingen, zoals allicine, om in stabiele stoffen en produceert hoge niveaus van in water oplosbare organozwavelverbindingen. Deze omvatten S-allylcysteïne (SAC), de belangrijkste component van AGE, en S-allylmercaptocysteïne, uniek voor AGE. Onder andere aanwezige verbindingen zijn kleine hoeveelheden in olie oplosbare organozwavelverbindingen, flavonoïden, een fenol, allixine, selenium en saponinen.

AGE heeft aangetoond nuttig te zijn bij het verminderen van de arteriële spanning; Steiner et al (Steiner et al 1996) voerden een dubbelblind cross-overonderzoek uit waarbij het effect van verouderd knoflookextract werd vergeleken met placebo op de bloedlipiden in een groep van 41 mannen met matig hypercholesterolemie. Hun resultaten tonen aan dat er een verlaging van de systolische bloeddruk met 5,5% en een bescheiden verlaging van de diastolische bloeddruk was als reactie op verouderd knoflookextract. Slowing et al (2001) ontdekten dat inname van knoflook door voeding geïnduceerde hypercholesterolemie en vasculaire verandering in de endotheelafhankelijke relaxatie geassocieerd met atherosclerose kan voorkomen. Macan et al (2006) dienden AGE of placebo toe in een dosis van 5 ml tweemaal daags gedurende 12 wk. bij patiënten die ook gedurende 12 weken warfarine kregen, waren na deze periode de niveaus van HDL in de knoflookgroep hoger in vergelijking met de placebogroep.

De meeste effecten van leeftijdsknoflookextract (AGE) kunnen worden verklaard door de niveaus van antioxidantverbindingen, die de productie van stikstofmonoxide verhogen en de productie van inflammatoire cytokines verminderen, dit laatste is aangetoond in gekweekte cellen.

Stikstofmonoxide (NO) is een belangrijke intercellulaire en intracellulaire boodschapper met een belangrijke rol bij het beheersen van de fysiologische functie van het cardiovasculaire systeem (Palmer et al. 1987; Moncada et al. 1991). Het wordt gesynthetiseerd uit L-arginine door NO-synthases (NOS's) in veel van de cellen van het cardiovasculaire systeem, waaronder endotheelcellen, macrofagen, gladde spiercellen, bloedplaatjes en fibroblasten (42). Van drie soorten NOS, neuronale constitutieve NOS (ncNOS), induceerbare NOS (iNOS) en endotheliale constitutieve NOS (ecNOS), werd gerapporteerd dat ze verantwoordelijk zijn voor NO-biosynthese in deze cellen (Kerwin et al 1995). Van NO afgeleid van ecNOS werd gerapporteerd dat het de vasomotorische tonus, remming van bloedplaatjesaggregatie en adhesie, remming van leukocytenmigratie moduleert, wat suggereert dat NO de anti-atherogeniciteitsacties van het vasculaire endotheel zou kunnen verklaren (Moncada et al 1991).

Flow-gemedieerde dilatatie (FMD), een niet-invasieve methode die gebruikmaakt van ultrasonografie met hoge resolutie, is een gevestigde test om de endotheliale functie te beoordelen. De FMD-techniek meet de veranderingen in de diameter van de arteria brachialis als reactie op schuifspanning en is gedeeltelijk afhankelijk van het vermogen van endotheelcellen om stikstofmonoxide af te geven (Celermajer et al 1992). Deze methode is gevalideerd in de Colombiaanse bevolking (Accini et al 2001; Lopez-Jaramillo et al 2004) en is gebruikt om het effect van AGE op de endotheliale functie te evalueren. Williams et al (2005) voerden een onderzoek uit bij 15 mannen met angiografisch bewezen coronaire hartziekte in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over-opzet met een behandeling van 2 weken en wash-outperioden. Tijdens AGE-suppletie nam FMD significant toe (p = 0,04) ten opzichte van de baseline (44%) en voornamelijk bij mannen met lagere baseline FMD. De niveaus van FMD aan het einde van de AGE-behandeling waren significant (p = 0,03) hoger in vergelijking met de overeenkomstige niveaus aan het einde van de placebobehandeling.

Op dit moment zijn er echter geen gegevens over het effect van suppletie met AGE op de endotheelfunctie bij patiënten met het metabool syndroom. Het doel van deze studie is dus om te onderzoeken of de suppletie van Kyolic® de niveaus van ontstekingsmarkers en de endotheliale functie (gemeten door VMF) kan veranderen bij patiënten met het metabool syndroom.