阿托伐他汀治疗铜绿假单胞菌支气管扩张

背景和研究理由 支气管扩张症是一种慢性衰弱性呼吸系统疾病。 由于气道发炎和永久性受损，患者每天都会咳嗽、咳痰过多和反复发生胸部感染。 这在苏格兰很常见，发病率为千分之一到万分之一。 爱丁堡有 600 多名患者在二级护理中接受监测。 他们经常通过咨询、A&E 就诊和住院治疗来利用初级和二级保健资源。 经济负担巨大——去年仅因支气管扩张住院就花费了 NHS Lothian 超过 100 万英镑。

治疗的局限性 目前很少有基于证据的长期治疗。 长期使用抗生素是一种可行的选择，但随着抗生素耐药性和副作用问题的日益严重，特别是艰难梭菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)，国际上正在努力减少抗生素的使用。 迫切需要新型非抗生素治疗。

他汀类药物作为一种潜在的新型非抗生素治疗支气管扩张症 过度的嗜中性粒细胞气道炎症是支气管扩张症的主要特征。 自相矛盾的是，这既促进了细菌定植，又使气道永久受损，形成细菌定植和炎症的恶性循环。 1-3

他汀类药物已被证明具有强大的抗炎作用。 4-6 在动物模型中，他汀类药物可以减少中性粒细胞向发炎肺部的募集并降低蛋白酶活性。 7 他汀类药物治疗已被证明可以减少肺炎链球菌在体外对上皮细胞的粘附和侵袭，这表明他汀类药物具有预防细菌定植的作用。 8 在暴露于脂多糖以诱发急性肺部炎症的健康对照中，辛伐他汀预处理可减少肺部嗜中性粒细胞的积聚，并抑制髓过氧化物酶、肿瘤坏死因子-α、基质金属蛋白酶和 C 反应蛋白的产生。 9 中性粒细胞凋亡也有所增加，这表明他汀类药物可能有助于解决气道炎症。 10

研究假设 我们假设长期他汀类药物治疗将通过其抗炎作用改善患者的症状。 对患者症状（咳嗽、痰量、细菌载量、气道功能、运动耐量、恶化频率和与健康相关的生活质量）的有益影响将是嗜中性粒细胞气道炎症减少的结果。

计划学习

• 这是一项随机双盲安慰剂对照交叉试验，旨在评估阿托伐他汀治疗对临床显着支气管扩张患者的疗效。
• 之前没有进行过此类研究（PUBMED 搜索“他汀类药物”和“支气管扩张症”，2010 年 3 月 18 日——无相关文章）。
• 这是一项独特的原理证明研究，评估了一种新的非抗生素治疗方法，它可以使所有患有临床显着支气管扩张的患者受益，并且没有长期抗生素的副作用。

• 遵循这一原理研究证明，我们的目标是设计一项大型多中心研究，评估长期他汀类药物作为一种新疗法。

  1. 斯托克利 RA 等人。 支气管扩张患者痰的弹性溶解活性及其与化脓和肺功能的关系。 胸部 1984；39(6)：408-413。
  2. 希尔等人。 稳定性慢性支气管炎患者气道细菌载量与气道炎症标志物之间的关联。 美国医学杂志 2000；109(4)：288-95。
  3. 炎症：一把双刃剑——支气管扩张的典范。 科尔PJ。 Eur J Respir Dis Suppl。 1986；147：6-15。
  4. Ridker PM 等人。 他汀类药物治疗后 C 反应蛋白水平和结果。 N Engl J Med 2005;352:20-8。
  5. Terblanche M 等人。 他汀类药物和脓毒症：多层次的多重修改。 柳叶刀感染DIS。 2007年； 7(5):358-368。
  6. 沃恩 CJ、墨菲 MB、巴克利 BM。 他汀类药物的作用不仅仅是降低胆固醇。 柳叶刀 1996；348：1079-82。
  7. 费斯勒 MB 等人。 HMG 辅酶 A 还原酶在肺部炎症和宿主防御中的作用。 Am J Respir Crit Care Med 2005；171:606-15。
  8. 罗施 JW 等人。 在镰状细胞病小鼠模型中，他汀类药物可预防暴发性肺炎球菌感染和溶细胞素毒性。 J 临床投资 2010； 120(2)；627-35。
  9. Shyamsundar M 等人。 辛伐他汀减少健康志愿者的脂多糖诱导的肺部炎症。 Am J Respir Crit Care Med。 2009 179:1107-1114。
  10. 瓦特 AP 等。 支气管扩张中的中性粒细胞凋亡、促炎介质和细胞计数。 胸部 2004；59(3)：231-6。