Atorvastatin bei Bronchiektasen bei Patienten mit Pseudomonas Aeruginosa

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE STUDIE Bronchiektasie ist eine chronisch schwächende Atemwegserkrankung. Die Patienten leiden täglich unter Husten, übermäßiger Auswurfproduktion und wiederkehrenden Atemwegsinfektionen aufgrund entzündeter und dauerhaft geschädigter Atemwege. Es ist eine häufige Erkrankung mit einer schottischen Inzidenz von 1 zu 1.000 bis 1 zu 10.000. Über 600 Patienten in Edinburgh werden in der Sekundärversorgung überwacht. Sie nutzen häufig Ressourcen der Primär- und Sekundärversorgung durch Konsultationen, A&E-Besuche und stationäre Aufnahmen. Die wirtschaftliche Belastung ist enorm – Krankenhauseinweisungen allein wegen Bronchiektasen kosteten NHS Lothian allein im vergangenen Jahr etwas mehr als 1 Million Pfund.

EINSCHRÄNKUNGEN DER BEHANDLUNG Derzeit sind nur wenige evidenzbasierte Langzeitbehandlungen verfügbar. Langzeit-Antibiotika sind eine praktikable Option, aber mit den zunehmenden Problemen der Antibiotikaresistenz und Nebenwirkungen, insbesondere Clostridium difficile und Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA), gibt es internationale Bestrebungen, den Einsatz von Antibiotika zu reduzieren. Es besteht ein dringender Bedarf an neuartigen nicht-antibiotischen Behandlungen.

Statine als potenzielle neue nicht-antibiotische Behandlung bei Bronchiektasen Eine übermäßige Entzündung der neutrophilen Atemwege ist das zentrale Merkmal von Bronchiektasen. Dies fördert paradoxerweise sowohl die bakterielle Besiedelung als auch die Schädigung der Atemwege, wodurch ein Teufelskreis aus bakterieller Besiedelung und Entzündung entsteht.1-3

Es wurde gezeigt, dass Statine starke entzündungshemmende Wirkungen haben.4-6 In Tiermodellen können Statine die Rekrutierung von Neutrophilen in die entzündete Lunge und die Proteaseaktivität verringern.7 Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Statinen die Anhaftung von Epithelzellen und die Invasion von Streptococcus pneumoniae in vitro verringert, was auf eine Rolle von Statinen bei der Verhinderung einer bakteriellen Besiedelung hindeutet.8 Bei gesunden Kontrollpersonen, die Lipopolysacchariden ausgesetzt waren, um eine akute Lungenentzündung auszulösen, reduzierte die Vorbehandlung mit Simvastatin die Akkumulation von Neutrophilen in der Lunge und hemmte die Produktion von Myeloperoxidase, Tumornekrosefaktor-alpha, Matrix-Metalloproteinasen und C-reaktivem Protein.9 Es gab auch eine Zunahme der Apoptose von Neutrophilen, was darauf hindeutet, dass Statine die Auflösung von Entzündungen in den Atemwegen unterstützen können.10

STUDIENHYPOTHESE Wir gehen davon aus, dass eine Langzeitbehandlung mit Statinen die Symptome der Patienten durch ihre entzündungshemmende Wirkung verbessert. Die positiven Wirkungen auf Patientensymptome (Husten, Sputumvolumen, Bakterienbelastung, Atemwegsfunktion, Belastungstoleranz, Exazerbationshäufigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität) resultieren aus einer reduzierten Entzündung der neutrophilen Atemwege.

Geplantes Studium

• Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer Atorvastatin-Therapie bei Patienten mit klinisch signifikanter Bronchiektasie.
• Bisher wurde keine solche Studie durchgeführt (PUBMED Search „statins“ and „bronchiectasis“ 18. März 2010 – keine relevanten Artikel).
• Dies ist eine einzigartige Proof-of-Principle-Studie zur Bewertung einer neuen nicht-antibiotischen Behandlung, die allen Patienten mit klinisch signifikanter Bronchiektasie zugute kommen könnte, ohne das Nebenwirkungsprofil von Langzeit-Antibiotika.

• Im Anschluss an diese Proof-of-Principle-Studie wollen wir eine große multizentrische Studie konzipieren, in der Langzeit-Statine als neue Behandlung bewertet werden.

  1. Stockley RA et al. Elastolytische Aktivität des Sputums und ihre Beziehung zur Eiterung und zur Lungenfunktion bei Patienten mit Bronchiektasen. Thorax 1984;39(6):408-413.
  2. Hill AT et al. Assoziation zwischen bakterieller Belastung der Atemwege und Markern einer Atemwegsentzündung bei Patienten mit stabiler chronischer Bronchitis. Am J Med 2000;109(4):288-95.
  3. Entzündung: ein zweischneidiges Schwert – das Modell der Bronchiektasie. Cole PJ. Eur J Respir Dis Suppl. 1986;147:6-15.
  4. Ridker PM et al. C-reaktive Proteinspiegel und Ergebnisse nach Statintherapie. N Engl J Med 2005;352:20-8.
  5. Terblanche M et al. Statine und Sepsis: mehrere Modifikationen auf mehreren Ebenen. Lancet Infect Dis. 2007; 7(5):358-368.
  6. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statine senken nicht nur den Cholesterinspiegel. Lancet 1996;348:1079-82.
  7. Fessler MB et al. Eine Rolle für HMG-Coenzym-A-Reduktase bei Lungenentzündung und Wirtsabwehr. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:606-15.
  8. Rösch JW et al. Statine schützen vor fulminanter Pneumokokken-Infektion und Zytolysin-Toxizität in einem Mausmodell der Sichelzellenanämie. J Clin Invest 2010; 120(2);627-35.
  9. Shyamsundar M et al. Simvastatin verringert die Lipopolysaccharid-induzierte Lungenentzündung bei gesunden Probanden. Am J Respir Crit Care Med. 2009 179:1107-1114.
  10. Watt AP et al. Neutrophile Apoptose, proinflammatorische Mediatoren und Zellzahlen bei Bronchiektasen. Thorax 2004;59(3):231-6.