Atorvastatin vid bronkiektasi hos patienter med Pseudomonas Aeruginosa

BAKGRUND OCH RATIONELL FÖR STUDIE Bronkiektasis är ett kroniskt försvagande andningssjukdom. Patienter drabbas av daglig hosta, överskott av sputumproduktion och återkommande bröstinfektioner på grund av inflammerade och permanent skadade luftvägar. Det är vanligt med en skotsk incidens på 1 på 1 000 till 1 på 10 000. Över 600 patienter i Edinburgh övervakas inom sekundärvården. De använder ofta primär- och sekundärvårdsresurser genom konsultationer, akutbesök och slutenvård. Den ekonomiska bördan är enorm - enbart sjukhusinläggningar för bronkiektasi kostade NHS Lothian drygt 1 miljon pund enbart förra året.

BEHANDLINGENS BEGRÄNSNINGAR Det finns få evidensbaserade långtidsbehandlingar tillgängliga för närvarande. Långtidsantibiotika är ett möjligt alternativ, men med de ökande problemen med antimikrobiell resistens och biverkningar, i synnerhet Clostridium difficile och meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA), finns det en internationell strävan att minska antibiotikaanvändningen. Det finns ett akut behov av nya icke-antibiotiska behandlingar.

Statiner som en potentiell ny icke-antibiotisk behandling vid bronkiektasi Överdriven neutrofil luftvägsinflammation är det centrala kännetecknet för bronkiektasi. Detta främjar paradoxalt nog både bakteriell kolonisering och vidmakthåller skador på luftvägarna och skapar en ond cirkel av bakteriell kolonisering och inflammation.1-3

Statiner har visat sig ha kraftfulla antiinflammatoriska effekter.4-6 I djurmodeller kan statiner minska neutrofilrekrytering till den inflammerade lungan och minska proteasaktiviteten.7 Statinbehandling har visat sig minska epitelcellsvidhäftning och invasion av Streptococcus pneumoniae in vitro, vilket tyder på en roll för statiner i att förhindra bakteriell kolonisering.8 Hos friska kontroller som exponerats för lipopolysackarid för att inducera akut lunginflammation, minskade förbehandling med simvastatin neutrofilackumulering i lungan och hämmade produktionen av myeloperoxidas, tumörnekrosfaktor-alfa, matrismetalloproteinaser och C-reaktivt protein.9 Det fanns också en ökning av neutrofil apoptos, vilket tyder på att statiner kan hjälpa till att lösa upp inflammation i luftvägarna.10

STUDIEHYPOTES Vi antar att långvarig statinbehandling kommer att förbättra patienternas symtom genom sin antiinflammatoriska effekt. De gynnsamma effekterna på patientens symtom (hosta, sputumvolym, bakteriell belastning, luftvägsfunktion, träningstolerans, exacerbationsfrekvens och hälsorelaterad livskvalitet) kommer att vara följden av minskad neutrofil luftvägsinflammation.

Planerad studie

• Detta är en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad cross-over-studie för att bedöma effekten av atorvastatinbehandling hos patienter med kliniskt signifikant bronkiektasi.
• Ingen sådan studie har tidigare genomförts (PUBMED Sök "statiner" och "bronchiectasis" 18 mars 2010 - inga relevanta artiklar).
• Detta är en unik proof-of-princip-studie som utvärderar en ny icke-antibiotisk behandling som kan gynna alla patienter med kliniskt signifikant bronkiektasi, utan biverkningsprofilen för långtidsantibiotika.

• Efter denna proof-of-princip-studie strävar vi efter att utforma en stor multicentrerad studie som bedömer långtidsstatiner som en ny behandling.

  1. Stockley RA et al. Elastolytisk aktivitet av sputum och dess relation till purulens och lungfunktion hos patienter med bronkiektasi. Thorax 1984;39(6):408-413.
  2. Hill AT et al. Samband mellan luftvägsbakteriebelastning och markörer för luftvägsinflammation hos patienter med stabil kronisk bronkit. Am J Med 2000;109(4):288-95.
  3. Inflammation: ett tvåeggat svärd - modellen för bronkiektasi. Cole PJ. Eur J Respir Dis Suppl. 1986;147:6-15.
  4. Ridker PM et al. C-reaktiva proteinnivåer och resultat efter statinbehandling. N Engl J Med 2005;352:20-8.
  5. Terblanche M et al. Statiner och sepsis: flera modifieringar på flera nivåer. Lancet Infect Dis. 2007; 7(5):358-368.
  6. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statiner gör mer än att bara sänka kolesterolet. Lancet 1996;348:1079-82.
  7. Fessler MB et al. En roll för HMG-koenzym A-reduktas i lunginflammation och värdförsvar. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:606-15.
  8. Rosch JW et al. Statiner skyddar mot fulminant pneumokockinfektion och cytolysintoxicitet i en musmodell av sicklecellssjukdom. J Clin Invest 2010; 120(2);627-35.
  9. Shyamsundar M et al. Simvastatin minskar lipopolysackraid-inducerad lunginflammation hos friska frivilliga. Am J Respir Crit Care Med. 2009 179:1107-1114.
  10. Watt AP et al. Neutrofil apoptos, proinflammatoriska mediatorer och cellantal vid bronkiektasi. Thorax 2004;59(3):231-6.