Atorvastatina nelle bronchiectasie nei pazienti con Pseudomonas aeruginosa

CONTESTO E RAZIONALE PER LO STUDIO La bronchiectasia è una condizione respiratoria cronica debilitante. I pazienti soffrono di tosse quotidiana, produzione eccessiva di espettorato e infezioni polmonari ricorrenti a causa delle vie aeree infiammate e permanentemente danneggiate. È comune con un'incidenza scozzese da 1 su 1.000 a 1 su 10.000. Oltre 600 pazienti a Edimburgo sono monitorati nelle cure secondarie. Utilizzano frequentemente risorse di assistenza primaria e secondaria attraverso consultazioni, presenze di pronto soccorso e ricoveri ospedalieri. L'onere economico è enorme: i soli ricoveri ospedalieri per bronchiectasie sono costati al NHS Lothian solo poco più di 1 milione di sterline l'anno scorso.

LIMITAZIONI DEL TRATTAMENTO Attualmente sono disponibili pochi trattamenti a lungo termine basati sull'evidenza. Gli antibiotici a lungo termine sono un'opzione fattibile, ma con i crescenti problemi di resistenza antimicrobica e di effetti collaterali, in particolare Clostridium difficile e Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), c'è una spinta internazionale per ridurre l'uso di antibiotici. Vi è un urgente bisogno di nuovi trattamenti non antibiotici.

Le statine come potenziale nuovo trattamento non antibiotico nelle bronchiectasie L'eccessiva infiammazione neutrofila delle vie aeree è la caratteristica centrale delle bronchiectasie. Questo paradossalmente promuove la colonizzazione batterica e perpetua il danno alle vie aeree creando un circolo vizioso di colonizzazione batterica e infiammazione.1-3

È stato dimostrato che le statine hanno potenti effetti antinfiammatori.4-6 Nei modelli animali, le statine possono ridurre il reclutamento di neutrofili nel polmone infiammato e ridurre l'attività della proteasi.7 È stato dimostrato che il trattamento con statine riduce l'adesione delle cellule epiteliali e l'invasione da parte di Streptococcus pneumoniae in vitro, suggerendo un ruolo delle statine nella prevenzione della colonizzazione batterica.8 Nei controlli sani esposti al lipopolisaccaride per indurre infiammazione polmonare acuta, il pretrattamento con simvastatina ha ridotto l'accumulo di neutrofili nel polmone e ha inibito la produzione di mieloperossidasi, fattore di necrosi tumorale-alfa, metalloproteinasi della matrice e proteina C-reattiva.9 C'è stato anche un aumento dell'apoptosi dei neutrofili, suggerendo che le statine possono aiutare la risoluzione dell'infiammazione nelle vie aeree.10

IPOTESI DI STUDIO Ipotizziamo che il trattamento a lungo termine con statine migliorerà i sintomi dei pazienti attraverso il suo effetto antinfiammatorio. Gli effetti benefici sui sintomi del paziente (tosse, volume dell'espettorato, carica batterica, funzionalità delle vie aeree, tolleranza all'esercizio, frequenza delle riacutizzazioni e qualità della vita correlata alla salute) saranno conseguenti alla riduzione dell'infiammazione delle vie aeree neutrofile.

Studio programmato

• Questo è uno studio incrociato randomizzato in doppio cieco controllato con placebo per valutare l'efficacia della terapia con atorvastatina in pazienti con bronchiectasie clinicamente significative.
• Nessuno studio di questo tipo è stato precedentemente intrapreso (Ricerca PUBMED "statins" e "bronchiectasis" 18 marzo 2010- nessun articolo pertinente).
• Si tratta di uno studio di prova di principio unico che valuta un nuovo trattamento non antibiotico di cui potrebbero beneficiare tutti i pazienti con bronchiectasie clinicamente significative, senza il profilo di effetti collaterali degli antibiotici a lungo termine.

• A seguito di questo studio di prova di principio, miriamo a progettare un ampio studio multicentrico che valuti le statine a lungo termine come nuovo trattamento.

  1. Stockley RA et al. Attività elastolitica dell'espettorato e sua relazione con la purulenza e la funzione polmonare nei pazienti con bronchiectasie. Torace 1984;39(6):408-413.
  2. HillAT et al. Associazione tra carica batterica delle vie aeree e marcatori di infiammazione delle vie aeree in pazienti con bronchite cronica stabile. Am J Med 2000;109(4):288-95.
  3. Infiammazione: un'arma a doppio taglio, il modello delle bronchiectasie. Cole P.J. Eur J Respir Dis Suppl. 1986;147:6-15.
  4. Ridker PM et al. Livelli e risultati della proteina C-reattiva dopo la terapia con statine. N Engl J Med 2005;352:20-8.
  5. Terblanche M et al. Statine e sepsi: modifiche multiple a più livelli. Lancetta infetta Dis. 2007; 7(5):358-368.
  6. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Le statine fanno molto di più che abbassare il colesterolo. Lancetta 1996;348:1079-82.
  7. FesslerMB et al. Un ruolo per il coenzima HMG A reduttasi nell'infiammazione polmonare e nella difesa dell'ospite. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:606-15.
  8. RoschJW et al. Le statine proteggono dall'infezione pneumococcica fulminante e dalla tossicità della citolisi in un modello murino di anemia falciforme. J Clin Invest 2010; 120(2);627-35.
  9. Shyamsundar M et al. La simvastatina riduce l'infiammazione polmonare indotta da lipopolisaccaride in volontari sani. Am J Respir Crit Care Med. 2009 179:1107-1114.
  10. WattAP et al. Apoptosi dei neutrofili, mediatori proinfiammatori e conta cellulare nelle bronchiectasie. Torace 2004;59(3):231-6.