Atorvastatin ved bronkiektasi hos pasienter med Pseudomonas Aeruginosa

BAKGRUNN OG RASJONELL FOR STUDIE Bronkiektasi er en kronisk svekkende luftveistilstand. Pasienter lider av daglig hoste, overflødig sputumproduksjon og tilbakevendende brystinfeksjoner på grunn av betente og permanent skadede luftveier. Det er vanlig med en skotsk forekomst på 1 av 1000 til 1 av 10 000. Over 600 pasienter i Edinburgh overvåkes i sekundæromsorgen. De bruker ofte primær- og sekundæromsorgsressurser gjennom konsultasjoner, akuttmottak og innleggelser på døgnplasser. Den økonomiske byrden er enorm - sykehusinnleggelser alene for bronkiektasi kostet NHS Lothian litt over 1 million pund alene i fjor.

BEGRENSNINGER AV BEHANDLING Det er få evidensbaserte langtidsbehandlinger tilgjengelig for øyeblikket. Langtidsantibiotika er et mulig alternativ, men med de økende problemene med antimikrobiell resistens og bivirkninger, spesielt Clostridium difficile og meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), er det en internasjonal innsats for å redusere antibiotikabruken. Det er et presserende behov for nye ikke-antibiotiske behandlinger.

Statiner som en potensiell ny ikke-antibiotisk behandling ved bronkiektasi Overdreven nøytrofil luftveisbetennelse er det sentrale trekk ved bronkiektasi. Dette fremmer paradoksalt nok både bakteriell kolonisering og opprettholder skade på luftveiene og skaper en ond sirkel av bakteriell kolonisering og betennelse.1-3

Statiner har vist seg å ha kraftige anti-inflammatoriske effekter.4-6 I dyremodeller kan statiner redusere nøytrofilrekruttering til den betente lungen og redusere proteaseaktivitet.7 Statinbehandling har vist seg å redusere epitelcelleadherens og invasjon av Streptococcus pneumoniae in vitro, noe som antyder en rolle for statiner i å forhindre bakteriell kolonisering.8 Hos friske kontroller som ble eksponert for lipopolysakkarid for å indusere akutt lungebetennelse, reduserte forbehandling med simvastatin nøytrofilakkumulering i lungen og hemmet produksjon av myeloperoksidase, tumornekrosefaktor-alfa, matrisemetalloproteinaser og C-reaktivt protein.9 Det var også en økning i nøytrofil apoptose, noe som tyder på at statiner kan hjelpe til med å løse opp betennelser i luftveiene.10

STUDIEHYPOTESE Vi antar at langvarig statinbehandling vil forbedre pasientenes symptomer gjennom sin antiinflammatoriske effekt. De gunstige effektene på pasientsymptomer (hoste, oppspyttvolum, bakteriebelastning, luftveisfunksjon, treningstoleranse, eksaserbasjonsfrekvens og helserelatert livskvalitet) vil være en konsekvens av redusert nøytrofil luftveisbetennelse.

Planlagt studie

• Dette er en randomisert dobbeltblind placebokontrollert cross-over-studie for å vurdere effekten av atorvastatinbehandling hos pasienter med klinisk signifikant bronkiektasi.
• Ingen slik studie er tidligere utført (PUBMED Search "statiner" og "bronchiectasis" 18. mars 2010- ingen relevante artikler).
• Dette er en unik prinsippstudie som vurderer en ny ikke-antibiotisk behandling som kan være til nytte for alle pasienter med klinisk signifikant bronkiektasi, uten bivirkningsprofilen til langtidsantibiotika.

• Etter denne proof of principle-studien, tar vi sikte på å designe en stor multisentrert studie som vurderer langtidsstatiner som en ny behandling.

  1. Stockley RA et al. Elastolytisk aktivitet av sputum og dets forhold til purulens og lungefunksjon hos pasienter med bronkiektasi. Thorax 1984;39(6):408-413.
  2. Hill AT et al. Sammenheng mellom luftveisbakteriebelastning og markører for luftveisbetennelse hos pasienter med stabil kronisk bronkitt. Am J Med 2000;109(4):288-95.
  3. Betennelse: et tveegget sverd - modellen for bronkiektasi. Cole PJ. Eur J Respir Dis Suppl. 1986;147:6-15.
  4. Ridker PM et al. C-reaktive proteinnivåer og utfall etter statinbehandling. N Engl J Med 2005;352:20-8.
  5. Terblanche M et al. Statiner og sepsis: flere modifikasjoner på flere nivåer. Lancet Infect Dis. 2007; 7(5):358-368.
  6. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statiner gjør mer enn bare å senke kolesterolet. Lancet 1996;348:1079-82.
  7. Fessler MB et al. En rolle for HMG-koenzym A-reduktase i lungebetennelse og vertsforsvar. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:606-15.
  8. Rosch JW et al. Statiner beskytter mot fulminant pneumokokkinfeksjon og cytolysintoksisitet i en musemodell av sigdcellesykdom. J Clin Invest 2010; 120(2);627-35.
  9. Shyamsundar M et al. Simvastatin reduserer lipopolysakkarid-indusert lungebetennelse hos friske frivillige. Am J Respir Crit Care Med. 2009 179:1107-1114.
  10. Watt AP et al. Nøytrofil apoptose, proinflammatoriske mediatorer og celletall ved bronkiektasi. Thorax 2004;59(3):231-6.