Atorvastatine bij bronchiëctasie bij patiënten met Pseudomonas Aeruginosa

ACHTERGROND EN REDENEN VOOR STUDIE Bronchiëctasie is een chronische slopende aandoening van de luchtwegen. Patiënten lijden dagelijks aan hoesten, overmatige sputumproductie en terugkerende luchtweginfecties als gevolg van ontstoken en permanent beschadigde luchtwegen. Het komt vaak voor met een Schotse incidentie van 1 op 1.000 tot 1 op 10.000. Meer dan 600 patiënten in Edinburgh worden gevolgd in de tweede lijn. Ze maken vaak gebruik van middelen voor eerstelijns- en tweedelijnszorg door middel van consultaties, SEH-bezoeken en ziekenhuisopnames. De economische last is enorm - ziekenhuisopnames alleen al voor bronchiëctasie hebben NHS Lothian vorig jaar alleen al meer dan 1 miljoen pond gekost.

BEPERKINGEN VAN DE BEHANDELING Er zijn momenteel weinig evidence-based langetermijnbehandelingen beschikbaar. Langdurige antibiotica zijn een haalbare optie, maar met de toenemende problemen van antimicrobiële resistentie en bijwerkingen, in het bijzonder Clostridium difficile en methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), is er een internationale drive om het antibioticagebruik te verminderen. Er is dringend behoefte aan nieuwe niet-antibiotische behandelingen.

Statines als een potentiële nieuwe behandeling zonder antibiotica bij bronchiëctasie Overmatige neutrofiele luchtwegontsteking is het centrale kenmerk van bronchiëctasie. Dit bevordert paradoxaal genoeg zowel bacteriële kolonisatie als bestendigt schade aan de luchtwegen, waardoor een vicieuze cirkel van bacteriële kolonisatie en ontsteking ontstaat.1-3

Van statines is aangetoond dat ze krachtige ontstekingsremmende effecten hebben.4-6 In diermodellen kunnen statines de rekrutering van neutrofielen naar de ontstoken long verminderen en de protease-activiteit verminderen.7 Het is aangetoond dat behandeling met statines de aanhechting van epitheelcellen en invasie door Streptococcus pneumoniae in vitro vermindert, wat suggereert dat statines een rol spelen bij het voorkomen van bacteriële kolonisatie.8 Bij gezonde controles die werden blootgesteld aan lipopolysaccharide om acute longontsteking te induceren, verminderde voorbehandeling met simvastatine de accumulatie van neutrofielen in de long en remde de productie van myeloperoxidase, tumornecrosefactor-alfa, matrixmetalloproteïnasen en C-reactief proteïne.9 Er was ook een toename van de apoptose van neutrofielen, wat suggereert dat statines kunnen helpen bij het oplossen van ontstekingen in de luchtwegen.10

STUDIEHYPOTHESE We veronderstellen dat langdurige behandeling met statines de symptomen van patiënten zal verbeteren door het ontstekingsremmende effect. De gunstige effecten op de symptomen van de patiënt (hoesten, sputumvolume, bacteriële belasting, luchtwegfunctie, inspanningstolerantie, exacerbatiefrequentie en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven) zullen het gevolg zijn van verminderde neutrofiele luchtwegontsteking.

Geplande studie

• Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over studie om de werkzaamheid van atorvastatinetherapie te beoordelen bij patiënten met klinisch significante bronchiëctasie.
• Een dergelijke studie is niet eerder uitgevoerd (PUBMED Zoek "statines" en "bronchiëctasie" 18 maart 2010 - geen relevante artikelen).
• Dit is een unieke proof of principle-studie waarin een nieuwe niet-antibiotische behandeling wordt beoordeeld die alle patiënten met klinisch significante bronchiëctasie ten goede zou kunnen komen, zonder het bijwerkingenprofiel van langdurige antibiotica.

• Na deze proof-of-principle-studie willen we een grote multicentrische studie opzetten die langetermijnstatines als een nieuwe behandeling beoordeelt.

  1. Stockley RA et al. Elastolytische activiteit van sputum en de relatie met purulentie en longfunctie bij patiënten met bronchiëctasie. Thorax 1984;39(6):408-413.
  2. Hill AT et al. Associatie tussen bacteriële belasting van de luchtwegen en markers van luchtwegontsteking bij patiënten met stabiele chronische bronchitis. Am J Med 2000;109(4):288-95.
  3. Ontsteking: een tweesnijdend zwaard - het model van bronchiëctasie. Cole PJ. Eur J Adem Dis Suppl. 1986;147:6-15.
  4. Ridker PM et al. C-reactieve proteïne niveaus en uitkomsten na statinetherapie. N Engl J Med 2005;352:20-8.
  5. Terblanche M et al. Statines en sepsis: meerdere modificaties op meerdere niveaus. Lancet Infect Dis. 2007; 7(5):358-368.
  6. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statines doen meer dan alleen het cholesterol verlagen. Lancet 1996;348:1079-82.
  7. Fessler MB et al. Een rol voor HMG-co-enzym A-reductase bij longontsteking en afweer van de gastheer. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:606-15.
  8. Rosch JW et al. Statines beschermen tegen fulminante pneumokokkeninfectie en cytolysine-toxiciteit in een muismodel van sikkelcelziekte. J Clin Invest 2010; 120(2);627-35.
  9. Shyamsundar M et al. Simvastatine vermindert door lipopolysaccharide geïnduceerde longontsteking bij gezonde vrijwilligers. Am J Respir Crit Care Med. 2009 179:1107-1114.
  10. Watt AP et al. Neutrofiele apoptose, pro-inflammatoire mediatoren en celtellingen bij bronchiëctasie. Thorax 2004;59(3):231-6.