Atorvastatin ved bronkiektasi hos patienter med Pseudomonas Aeruginosa

BAGGRUND OG RATIONAL FOR UNDERSØGELSE Bronkiektasi er en kronisk invaliderende åndedrætssygdom. Patienter lider dagligt af hoste, overskydende sputumproduktion og tilbagevendende brystinfektioner på grund af betændte og permanent beskadigede luftveje. Det er almindeligt med en skotsk forekomst på 1 ud af 1.000 til 1 ud af 10.000. Over 600 patienter i Edinburgh overvåges i sekundær pleje. De bruger ofte primære og sekundære plejeressourcer gennem konsultationer, akutmodtagelser og døgnindlæggelser. Den økonomiske byrde er enorm - alene hospitalsindlæggelser for bronkiektasi kostede NHS Lothian lidt over 1 million pund alene sidste år.

BEHANDLINGS BEGRÆNSNINGER Der er få evidensbaserede langtidsbehandlinger tilgængelige i øjeblikket. Langtidsantibiotika er en mulig mulighed, men med de stigende problemer med antimikrobiel resistens og bivirkninger, især Clostridium difficile og methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), er der en international indsats for at reducere antibiotikaforbruget. Der er et presserende behov for nye ikke-antibiotiske behandlinger.

Statiner som en potentiel ny ikke-antibiotisk behandling ved bronkiektasi Overdreven neutrofil luftvejsinflammation er det centrale træk ved bronkiektasi. Dette fremmer paradoksalt nok både bakteriel kolonisering og fastholder skader på luftvejene og skaber en ond cirkel af bakteriel kolonisering og inflammation.1-3

Statiner har vist sig at have kraftige antiinflammatoriske virkninger.4-6 I dyremodeller kan statiner reducere neutrofilrekruttering til den betændte lunge og reducere proteaseaktivitet.7 Statinbehandling har vist sig at reducere epitelcelleadhærens og invasion af Streptococcus pneumoniae in vitro, hvilket tyder på en rolle for statiner i forebyggelsen af ​​bakteriel kolonisering.8 Hos raske kontroller, der blev udsat for lipopolysaccharid for at inducere akut lungebetændelse, reducerede forbehandling med simvastatin neutrofilakkumulering i lungen og hæmmede produktionen af ​​myeloperoxidase, tumornekrosefaktor-alfa, matrixmetalloproteinaser og C-reaktivt protein.9 Der var også en stigning i neutrofil apoptose, hvilket tyder på, at statiner kan hjælpe med at løse inflammation i luftvejene.10

UNDERSØGELSESHYPOTESE Vi antager, at langtidsbehandling med statin vil forbedre patienters symptomer gennem dens anti-inflammatoriske effekt. De gavnlige effekter på patientsymptomer (hoste, opspytvolumen, bakteriel belastning, luftvejsfunktion, træningstolerance, eksacerbationsfrekvens og sundhedsrelateret livskvalitet) vil være en konsekvens af reduceret neutrofil luftvejsinflammation.

Planlagt undersøgelse

• Dette er et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret krydsforsøg for at vurdere effektiviteten af ​​atorvastatinbehandling hos patienter med klinisk signifikant bronkiektasi.
• Der er ikke tidligere foretaget en sådan undersøgelse (PUBMED Search "statiner" og "bronchiectasis" 18. marts 2010 - ingen relevante artikler).
• Dette er et unikt proof-of-princip-studie, der vurderer en ny ikke-antibiotisk behandling, der kan gavne alle patienter med klinisk signifikant bronkiektasi, uden bivirkningsprofilen for langtidsantibiotika.

• Efter dette principielle studie sigter vi mod at designe et stort multicentreret studie, der vurderer langtidsstatiner som en ny behandling.

  1. Stockley RA et al. Elastolytisk aktivitet af sputum og dets relation til purulens og lungefunktion hos patienter med bronkiektasi. Thorax 1984;39(6):408-413.
  2. Hill AT et al. Sammenhæng mellem luftvejsbakteriebelastning og markører for luftvejsinflammation hos patienter med stabil kronisk bronkitis. Am J Med 2000;109(4):288-95.
  3. Betændelse: et tveægget sværd - modellen for bronkiektasi. Cole PJ. Eur J Respir Dis Suppl. 1986;147:6-15.
  4. Ridker PM et al. C-reaktive proteinniveauer og resultater efter statinbehandling. N Engl J Med 2005;352:20-8.
  5. Terblanche M et al. Statiner og sepsis: flere modifikationer på flere niveauer. Lancet Infect Dis. 2007; 7(5):358-368.
  6. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statiner gør mere end blot at sænke kolesterol. Lancet 1996;348:1079-82.
  7. Fessler MB et al. En rolle for HMG-coenzym A-reduktase i pulmonal inflammation og værtsforsvar. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:606-15.
  8. Rosch JW et al. Statiner beskytter mod fulminant pneumokokinfektion og cytolysin-toksicitet i en musemodel for seglcellesygdom. J Clin Invest 2010; 120(2);627-35.
  9. Shyamsundar M et al. Simvastatin reducerer lipopolysacchraid-induceret lungebetændelse hos raske frivillige. Am J Respir Crit Care Med. 2009 179:1107-1114.
  10. Watt AP et al. Neutrofil apoptose, proinflammatoriske mediatorer og celletal ved bronkiektasi. Thorax 2004;59(3):231-6.