催产素治疗精神分裂症的社会认知和功能缺陷 (OTS-12WK)

程序概述：所有程序都将在 UNC 医院临床和转化研究中心 (CTRC) 门诊诊所或北卡罗来纳州精神病学研究中心 (NCPRC) 门诊进行，这是北卡罗来纳大学社区卓越中心的一个专门项目北卡罗来纳州罗利的心理健康。 除筛查外，所有门诊就诊都将在 0800-1000 之间开始，受试者将从午夜开始禁食。 进入诊所后大约 10 分钟，将测量受试者的体重和生命体征，然后采集血液和尿液样本。 然后将供应早餐。 在每次门诊就诊期间，定期让受试者休息 15-20 分钟。 还将为受试者提供午餐。

筛选评估：在初次就诊期间和知情同意后，将审查潜在受试者的精神病和病史、进行体格检查、运行心电图并收集血液和尿液用于全血细胞计数 (CBC)、电解质、肝/肾功能TSH、葡萄糖、尿液分析 (UA)、妊娠试验和尿液药物筛查 (UDS)。 如果在过去两年内没有记录，将进行 DSM-IV 的结构化临床访谈以确认诊断。 将进行 WRAT 以确定阅读能力，并进行眼睛阅读测试（眼睛测试）以确定受试者是否符合社会认知障碍标准。 最后，将获得 PANSS 和卡尔加里抑郁量表评级。

基线和治疗第 6 周和第 12 周评估：所有主要和次要结果测量将在基线（筛选评估后 1 周内发生）和治疗试验结束时（12 周时间点）的门诊访问期间获得. 一些结果测量将在治疗试验期间的 6 周时间点的门诊访问中获得。 受试者将在每次访问的上午 8:00 到 10:00 之间到达诊所，在那里他们将获得早餐。 在基线上，评估管理将在早餐完成后 10 分钟开始。 在第 6 周和第 12 周的门诊就诊时，将在鼻内给予测试治疗后 50 分钟开始评估（将在早餐前给予——详见下文）。 主要结果是社会认知测量（详情如下）：情绪识别（ER-40，眼睛测试），心智理论（眼睛测试，布吕内测试），社会感知（可信度任务）和归因风格（AIHQ）。 次要结果（详见下文）是社会功能（SLOF）、社会技能（角色扮演）、精神病症状（PANSS）、偏执（绿色偏执思维量表）、同理心（IRI）、非社会认知（RBANS）、焦虑（ Liebowitz 社交焦虑量表）抑郁症（卡尔加里抑郁量表）、社会认知 (IPT-15) 和食物渴望（食物渴望清单和夜食问卷）。 虽然我们最终想要改善社会功能，但我们承认这个领域的改善速度可能比社会认知慢，因此使其成为次要而不是主要结果（因此，我们仅在基线和第 12 周评估社会功能（治疗结束））。 我们将非社会认知包括在电池中，以评估治疗对社会认知的影响是否推广到其他认知领域。 类似的情绪是我们将症状（包括精神病性和一般性）纳入电池组的基础，因为如果 OT 能够影响可能最终干扰治疗参与的症状，那么它的价值可能会提高。 最后，由于与心理理论的关系，我们将同理心包括在内。

治疗试验期间的试验物质给药和其他程序：在治疗试验期间，受试者将每天两次自行进行试验治疗；早餐前和晚餐前。 每次治疗包括 6 次（每次 0.1 毫升）Syntocinon 喷雾剂（诺华），其中包含 24 个国际单位的 OT，或安慰剂溶液包含 Syntocinon 喷雾剂中除 OT 之外的所有成分。 盲标记的测试治疗小瓶将按照随机化方案分配，每组 4 个，按性别分层，因为催产素通常对男性和女性、动物和人类有不同的影响。 受试者将从最初含有 35 毫升测试物质的 60 毫升喷雾瓶（每次喷雾喷出 0.1 毫升）中自行进行测试治疗。 每个小瓶包含足够 3 周自我管理的解决方案。 在基线门诊就诊时完成评估后，受试者将立即接受第一瓶测试治疗。 届时他们将接受鼻内自我管理和测试小瓶护理方面的指导，并就这些事项提供书面说明。 在离开诊所之前，他们将在研究护士的观察下接受第一次鼻内测试剂量。 在离开诊所之前，受试者将获得一张卡片，上面写着一周后返回预约的日期。

受试者将在治疗期间的第 2、6、9 和 12 周时间点返回诊所。 在第 2 周和第 9 周的访问中，受试者将与研究临床医生进行简短访问，该医生将评估副作用、进行精神状态检查、管理 PANSS 和 CGI​​。 还将在第 2 周和第 9 周就诊时进行现场尿妊娠试验。 在基线、第 6 周和第 12 周的时间点，受试者将在上午 8:00 到 10:00 之间到达诊所，并禁食一夜。 在吃早餐之前，将测量体重和生命体征以及血液和尿液样本。 在基线收集的血液将用于测量血糖和血脂，尿液将用于筛查女性的怀孕情况和所有受试者的药物筛查。 在第 6 周和第 12 周时间点获得的血液和尿液样本将用于与筛选访问时获得的相同测量。 心电图也将在 6 周和 12 周的时间点重复。 在第 6 周和第 12 周时间点访问的早餐前，受试者将自行服用早晨剂量，同时由研究护士观察以确保该过程正确完成。 为了获得用于稍后测定 OT 浓度的血浆，将在早晨测试剂量后 40 分钟将血液抽取到冷冻的 EDTA 真空采血管中，该管将立即置于冰浴中并在 20 分钟内旋转下来。 血浆样本将在超低温下储存。 OT 水平可能反映 OT 吸收和代谢的个体差异，并将成为统计分析中的协变量。

从早上测试剂量（6 周和 12 周治疗时间点）后 50 分钟开始，将重新进行主要和次要措施。

受试者将在治疗试验期间的第 2、6、9 和 12 周时间点将他们使用过的测试治疗小瓶带到诊所就诊。 在第 2、6 和 9 周的时间点，将给受试者一个新的测试治疗鼻内喷雾瓶，他们将继续每天两次自我给药，直到下一次就诊。 受试者可能会在两周的访问中获得两瓶药物，以确保他们在第 6 周访问之前有足够的研究药物。

受试者将在基线访视后被召集两天，以提醒他们服用研究药物。 然后每周都会打电话给他们，以提醒他们完成剩余的研究（结合检查电话）。

随机化计划：统计学家（Dr. Hamer) 将使用 SAS 9.2 版中的 PROC PLAN 生成随机化计划，将 27 名受试者随机分配至 OT 治疗，将 27 名受试者随机分配至安慰剂治疗。 我们将在每个性别中使用 4 个块大小，以便将每 4 个受试者随机分配到两组中。 然后统计学家将随机化计划导出到电子表格，数据管理员将其作为表格导入研究数据管理系统。

当受试者要被随机分配时，不需要盲法的授权调查员（我们设计的数据管理系统允许每个调查员具有不同级别的功能）将从数据管理系统获得随机编号。 然后，该授权研究人员将联系研究药物服务机构，向他们提供随机编号，并从研究药物服务机构收集适当的药物。

试验治疗的来源：Pedersen 博士获得了 FDA 的 IND 豁免（#77,774），可以使用从海外药店获得的鼻内 OT 喷雾剂治疗精神分裂症患者。 IND 豁免是必要的，因为鼻内 OT 喷雾剂（Syntocinon Spray）自 1997 年以来一直没有在美国上市，当时诺华公司让 FDA 批准该产品出于财务原因失效（该产品在该国的处方频率不够频繁以保证成本维持 FDA 批准）。 Syntocinon 喷雾瓶（5 毫升）可根据需要从国际药房订购。 Triangle Compounding Pharmacy (Cary, NC) 通过将七个 5 毫升的 Syntocinon 喷雾瓶倒入一个 60 毫升的喷雾瓶中，准备每个含有 35 毫升 OT 溶液的鼻内喷雾瓶。 Triangle Compounding 还准备了相同的 60 ml 喷雾瓶，其中装有 35 ml 安慰剂溶液，该溶液含有与 Syntocinon Spray 相同的成分，但 OT 除外。 Syntocinon Spray 中的 OT 在室温下保持稳定至少 1 个月。

监测和提高依从性：在每 3-4 周的测试治疗中，60 毫升喷雾瓶重量的变化将用于监测受试者的依从性。 每次吹气（0.1 毫升）应使小瓶重量减少 0.1 克。 每个工作日的早上都会打电话给受试者，以提醒他们进行鼻内测试治疗。 小于 75% 的预期小瓶重量下降可能是终止研究的理由，特别是如果它发生不止一次。

监测安全性：将在第 6 周和第 12 周的时间点获得实验室测试、心电图和生命体征。 异常或不良事件可能导致被排除在进一步参与之外。 Barnes、Simpson-Angus 和 AIMS 量表以及一般副作用清单将有助于全面评估副作用。

医学评估筛选：在初次就诊期间并获得知情同意后，将审查潜在受试者的精神病和病史、进行体格检查、运行心电图并收集血液和尿液用于 CBC、电解质、肝/肾功能测试、TSH、葡萄糖、UA、妊娠试验和药物筛查。

在基线和治疗试验期间：在试验治疗期间的第 6 周和第 12 周的门诊就诊期间将获得一组广泛的实验室值、心电图和生命体征（也将在基线时获得血清葡萄糖和血脂测量值）。 受试者从午夜开始禁食，并且在他们到达基线、第 6 周和第 12 周门诊就诊后不久抽血和收集尿液时，他们还没有服用早上的测试剂量。 在这些时间点对空腹状态下获得的血液和尿液样本进行实验室测试，对于快速检测 OT 治疗对受试者生理的负面影响是最佳的。 它还可以提供关于 OT 对大多数受试者在整个研究期间服用的非典型抗精神病药物的不良代谢影响的影响的初步信息。 在受试者在第 6 周和第 12 周的时间点接受早晨鼻内测试剂量后 2 小时，将重复生命体征。 将在筛选、基线和治疗试验期间第 2、6、9 和 12 周的门诊就诊时进行现场尿妊娠试验。

社会认知措施（主要成果） 情绪识别 40 任务（ER-40，Kohler 等人 2004 年）包括在计算机屏幕上顺序显示的 40 张面孔以及将这些面孔评为快乐、悲伤、愤怒、恐惧或恐惧的选项没有情绪。 它使用不同种族和民族的面部图像，是该临床人群社会认知的心理测量方法（Carter 等人，2009 年）。

Brüne 心理故事理论理论 (Brüne 2003) 涉及一系列 6 套 4 张卡通图片，这些图片说明了两个或更多人之间的互动。 受试者被要求重新排列最初以不合逻辑的顺序呈现的图片，以传达一个合乎逻辑的故事的顺序。 记录受试者完成任务所需的时间和排序的准确性。 然后，在受试者正确组织图片后（如果受试者的回答不正确，由考官完成），受试者被问及卡通人物自己的信仰和卡通中其他人物的信仰。 对象对角色信仰的解释被评分为正确或不正确。

Reading the Mind in the Eyes test (Eyes Test, Baron-Cohen et al 2001) 由 36 张照片组成，要求参与者猜测精神状态（即 这个人在想什么或感觉什么）从 4 个选择词中选择。 参与者将获得一个练习项目，以确保他们理解任务。 每个眼睛区域都呈现在一张便条卡上或显示在计算机屏幕上，四种选择的心理状态显示在卡片或计算机屏幕的四个角（一个目标词和三个陪衬词）。 选择精神状态没有时间限制。 如果参与者不确定某个词的含义，可以使用心理状态词汇表。 性能是通过正确区分的面孔数量来衡量的。

可信度任务 (Adolphs et al 1998) 由 42 张陌生人的面孔组成。 将向参与者单独展示每张照片（在计算机显示器上），并要求他们以 7 分制对他们信任该人的程度（即金钱或生命）进行评分，范围从 -3（非常不值得信任） ) 至 +3（非常值得信赖）。

模棱两可的意图敌意调查问卷（AIHQ，Combs 等人，2007 年）由 15 个简短的小插曲组成，这些小插曲反映了意图不同的负面事件（即，明显的、偶然的和模棱两可的意图）。 参与者被要求阅读每个小插曲，想象发生在她/他身上的场景（例如，“你在商场里经过一群青少年，你听到他们开始大笑”），并写下另一个原因一个人（或多个人）以这种方式对待她/他（作为衡量归因的一种方式）。 两名独立的评分员随后对这份书面答复进行编码，以计算“敌意偏见”。 然后，参与者根据李克特量表评估另一个人（或多个人）是否故意执行该动作（由[1]锚定，绝对没有，[6]绝对是），这会让她/他感到多么愤怒（由 [1] 锚定，一点也不生气，[5]，非常生气），以及他们会在多大程度上责怪另一个人（由 [1] 锚定，一点也不生气，和 [5]，非常）。 最后，参与者被要求写下她/他将如何应对这种情况，随后由 2 名独立的评分员对其进行编码以计算“攻击性指数”。

社会功能测量（次要成果） 特定功能水平量表是一个包含 30 个项目的问卷，最近被发现是衡量社会和一般现实世界功能的出色方法。 问卷有 2 个社会功能小节（人际关系、社会接受度）和 2 个社区生活技能小节（活动、工作技能）。 一个版本由受试者完成，另一个由满足以下标准的线人完成：a) 没有精神病，b) 识字，c) 认识受试者至少 1 年，并且 d ) 定期与对象共度时光（例如，个案工作者、临床医生、家庭成员、看护人）。 在给予知情同意后，将与每位潜在的知情人一起审查这些标准。 举报人将因每份完成的问卷而获得报酬。 线人问卷询问她/他对受影响的参与者的了解程度。 每个项目都根据 5 点李克特量表进行评分，锚点描述了行为的频率和/或患者的独立程度。 为了让线人了解 SLOF 上的每个项目，该工具将由研究团队的一名成员亲自或通过电话（如果更方便）向线人进行管理。

社交能力测试包括两个 90 秒的角色扮演。 第一个角色扮演是一个非结构化的对话，在这个对话中，研究伙伴扮演一个新邻居的角色，受试者被指示与之交谈。 在第二个角色扮演中，研究伙伴扮演一个心烦意乱的朋友，受试者被指示试图安慰这个朋友。 角色扮演会被记录下来，然后根据会话技巧（例如， 综合社交能力；影响;言语内容等）和感知他人痛苦的能力（例如，情感同理心；认知同理心）。 我们过去使用过类似的角色扮演。

Cyber​​ball Task 是一款计算机化的投球游戏，旨在调查受到青睐和/或排斥对四种基本需求的影响；归属感、控制力、自尊和有意义的存在。

人际感知任务 (IPT-15) 是一项测量非语言感知的视频任务。 它由一个包含 15 个简短场景（28-122 秒）的视频组成，并配有一个带有两个或三个可能答案的问题，让受试者能够“解码”场景中人物的一些重要信息。

同理心和动机测量（次要结果） 同理心的人际反应指数是认知和情感同理心的自我报告测量。 IRI 由 28 个项目组成，参与者使用五分制对每个项目描述他们的程度进行评分。 这 28 个项目产生四个分量表：观点采择 (PT)、同理心关注 (EC)、幻想 (F) 和个人痛苦 (PD)。 PT 子量表衡量采用他人观点的倾向（例如，“有时我试图通过想象从他们的角度来看事情的样子来更好地理解我的朋友。”）。 EC 子量表衡量同情和关心他人的感受（例如，“我经常对比我不幸的人有温柔、关心的感觉。”）。 F 子量表衡量想象自己扮演书中虚构角色的能力（例如，“当我阅读一个有趣的故事或小说时，我想象如果故事中的事件发生在我身上我会有什么感受。” ). PD 子量表测量个人在人际环境中的焦虑和不安情绪（例如，“处于紧张的情绪状态让我害怕。”）。 IRI 以前曾用于评估精神分裂症患者自我报告的同理心。

非社会认知测量（次要结果） 用于评估神经心理状态的可重复电池将用于测量认知能力，例如：即时记忆、延迟记忆、视觉空间、语言和注意力。 评估大约需要 20-25 分钟才能完成，并将由训练有素的研究助理进行管理。 RBANS 将使我们能够确定神经认知能力和社会认知能力之间的关系，特别是在心理测试和情绪感知理论的准确性方面。

精神病学措施（次要结果） 阳性和阴性症状量表是一个 30 项量表，采访者在询问一系列标准问题后，根据该量表对受试者的阳性和阴性精神病症状的严重程度以及一般症状进行评分。 项目按 1（不存在）到 7（严重）的等级进行评分，并产生五个等级分数：阳性症状、阴性症状、烦躁情绪、激活和自闭症注意力。

Green Paranoia Thought Scale 由两个 16 项量表组成，用于评估社会参考和迫害的想法。

临床整体印象 (CGI) 严重程度量表是精神分裂症研究中广泛使用的量表，用于对整体精神病理学进行反复评估。 CGI-S 是一个单一的李克特量表，在 1（正常，没有生病）到 7（非常严重）的范围内对精神病理学的严重程度进行评分。 根据评估者的总体临床经验对患者进行评估。

卡尔加里抑郁量表是一种由访谈者评定的精神分裂症患者的抑郁量表。

Liebowitz Social Anxiety Scale 是一份问卷，列出了 24 种社交情况，受试者对这些情况进行评分 (0-3) 他/她会经历多少恐惧/焦虑以及他/她会避免多少情况 (0-3)。

其他措施食物渴望和夜食问卷调查。 非典型抗精神病药物（大多数受试者将服用）会增加食欲并可能导致体重增加。 众所周知，催产素会影响动物的食物摄入量。 因此，我们将这些措施包括在以前对服用非典型抗精神病药物的患者的体重增加/食欲变化的研究中。