Trattamento dell'ossitocina dei deficit cognitivi e funzionali sociali nella schizofrenia (OTS-12WK)

Panoramica delle procedure: tutte le procedure saranno condotte presso la clinica ambulatoriale del Centro di ricerca clinica e traslazionale dell'UNC Hospitals (CTRC) o presso il Centro di ricerca psichiatrica ambulatoriale della Carolina del Nord (NCPRC), un programma specializzato del Centro per l'eccellenza nella comunità dell'Università della Carolina del Nord Salute mentale a Raleigh, Carolina del Nord. Ad eccezione dello screening, tutte le visite cliniche inizieranno tra le 08:00 e le 10:00 e i soggetti saranno digiuni da mezzanotte. Circa 10 minuti dopo il check-in in clinica, verranno misurati il ​​peso e i segni vitali dei soggetti seguiti dalla raccolta di campioni di sangue e urina. Verrà poi servita la colazione. A intervalli regolari durante ogni visita clinica, i soggetti potranno riposare per 15-20 minuti. Ai soggetti sarà fornito anche il pranzo.

Valutazione dello screening: durante la visita clinica iniziale e dopo aver dato il consenso informato, verranno esaminate le storie psichiatriche e mediche dei potenziali soggetti, condotti esami fisici, ECG eseguiti e sangue e urina raccolti per emocromo completo (CBC), elettroliti, funzionalità epatica/renale test, TSH, glucosio, analisi delle urine (UA), test di gravidanza e screening antidroga nelle urine (UDS). L'intervista clinica strutturata per il DSM-IV sarà somministrata per confermare le diagnosi se non registrate negli ultimi due anni. Il WRAT verrà somministrato per determinare la capacità di lettura così come il Reading the Mind in the Eyes Test (Eyes Test) per determinare se i soggetti soddisfano il criterio di cognizione sociale per menomazione. Infine, saranno ottenute le valutazioni PANSS e Calgary Depression Scale.

Valutazioni al basale e alla settimana 6 e 12 del trattamento: tutte le misure di esito primarie e secondarie saranno ottenute durante le visite cliniche al basale (che si verificano entro 1 settimana dopo la valutazione di screening) e alla fine della sperimentazione del trattamento (punto temporale di 12 settimane) . Alcune delle misure dei risultati saranno ottenute durante una visita clinica al punto temporale di 6 settimane durante il processo di trattamento. I soggetti arriveranno alla clinica tra le 8:00 e le 10:00 per ciascuna di queste visite dove verrà loro data la colazione. Al basale, la somministrazione delle valutazioni inizierà 10 minuti dopo il completamento della colazione. Alle visite cliniche di 6 e 12 settimane, le valutazioni inizieranno 50 minuti dopo la somministrazione intranasale del trattamento di prova (che verrà somministrato prima della colazione, vedere i dettagli di seguito). Gli esiti primari sono le misure di cognizione sociale (dettagli di seguito): riconoscimento delle emozioni (ER-40, Eyes Test), teoria della mente (Eyes Test, Brüne test), percezione sociale (Trustworthiness Task) e stile di attribuzione (AIHQ). Gli esiti secondari (dettagli di seguito) sono funzionamento sociale (SLOF), abilità sociali (giochi di ruolo), sintomi psicotici (PANSS), paranoia (Green Paranoia Thought Scale), empatia (IRI), cognizione non sociale (RBANS), ansia ( Liebowitz scala dell'ansia sociale) depressione (Calgary Depression Rating Scale), percezione sociale (IPT-15) e desiderio di cibo (Food Craving Inventory and Night Eating Questionnaire). Mentre alla fine vogliamo migliorare il funzionamento sociale, riconosciamo che questo dominio potrebbe essere più lento da migliorare rispetto alla cognizione sociale, rendendolo così un risultato secondario piuttosto che primario (e per questo motivo, stiamo valutando il funzionamento sociale solo al basale e alla settimana 12 ( fine del trattamento)). Abbiamo incluso la cognizione non sociale nella batteria per valutare se gli effetti del trattamento sulla cognizione sociale si generalizzano ad altri domini della cognizione. Un sentimento simile è alla base della nostra inclusione dei sintomi (sia psicotici che generali) nella batteria, poiché il valore dell'OT può essere migliorato se può avere un impatto sui sintomi che alla fine potrebbero interferire con l'impegno terapeutico. Infine, abbiamo incluso l'empatia a causa della relazione con la teoria della mente.

Somministrazione della sostanza di prova e altre procedure durante la sperimentazione terapeutica: durante la sperimentazione terapeutica, i soggetti autosomministrano i trattamenti di prova due volte al giorno; prima di colazione e prima di cena. Ogni trattamento consiste in 6 insufflazioni (0,1 ml ciascuna) di Syntocinon Spray (Novartis), che contiene 24 unità internazionali di OT, o soluzione placebo contenente tutti gli ingredienti di Syntocinon Spray tranne OT. Le fiale di trattamento del test con etichetta cieca verranno dispensate seguendo uno schema di randomizzazione permutato in blocchi di 4, stratificato per genere, poiché l'ossitocina ha spesso effetti diversi nei maschi e nelle femmine, negli animali e nell'uomo. I soggetti somministreranno autonomamente i trattamenti di prova da flaconi spray da 60 ml (espellendo 0,1 ml per spray) contenenti inizialmente 35 ml di sostanza di prova. Ogni flaconcino contiene soluzione sufficiente per 3 settimane di autosomministrazione. I soggetti riceveranno la prima fiala del trattamento di prova subito dopo il completamento delle valutazioni durante la visita clinica di riferimento. Saranno istruiti sull'autosomministrazione intranasale e sulla cura delle fiale di test in quel momento e riceveranno istruzioni scritte su questi argomenti. Prenderanno la loro prima dose di prova intranasale sotto l'osservazione degli infermieri di ricerca prima di lasciare la clinica. Prima di lasciare la clinica, ai soggetti verrà consegnata una scheda con la data del loro appuntamento di ritorno in una settimana.

I soggetti torneranno alla clinica nei punti temporali di 2, 6, 9 e 12 settimane durante il periodo di trattamento. Alle visite di 2 e 9 settimane, i soggetti avranno una breve visita con un medico dello studio che valuterà gli effetti collaterali, eseguirà un esame dello stato mentale, somministrerà PANSS e CGI. Verranno eseguiti anche test di gravidanza sulle urine spot alle visite di 2 e 9 settimane. Al basale, punti temporali di 6 e 12 settimane, i soggetti arriveranno alla clinica tra le 8:00 e le 10:00, dopo aver digiunato durante la notte. Prima di fare colazione, verranno ottenute le misurazioni del peso e dei segni vitali insieme a campioni di sangue e urine. Il sangue raccolto al basale verrà utilizzato per misurare la glicemia e i lipidi sierici e l'urina verrà utilizzata per lo screening per la gravidanza nelle donne e per lo screening farmacologico in tutti i soggetti. I campioni di sangue e urina ottenuti nei punti temporali di 6 e 12 settimane verranno utilizzati per le stesse misurazioni ottenute durante la visita di screening. L'ECG verrà ripetuto anche ai punti temporali di 6 e 12 settimane. Prima della colazione alle visite temporali di 6 e 12 settimane, i soggetti si autosomministrano la dose mattutina mentre sono osservati da un'infermiera di ricerca per assicurarsi che il processo venga eseguito correttamente. Per ottenere il plasma per il successivo dosaggio delle concentrazioni di OT, il sangue verrà prelevato 40 minuti dopo la dose di prova mattutina in una provetta vacutainer EDTA refrigerata che verrà immediatamente posta in un bagno di ghiaccio e centrifugata entro 20 minuti. I campioni di plasma saranno conservati a temperature ultrabasse. I livelli di OT possono riflettere la variabilità individuale nell'assorbimento e nel metabolismo di OT e saranno una covariata nelle analisi statistiche.

A partire da 50 minuti dopo la dose di prova mattutina (punti temporali di trattamento di 6 e 12 settimane), verranno somministrate nuovamente le misure primarie e secondarie.

I soggetti porteranno la loro fiala del trattamento di prova usata alle visite cliniche ai punti temporali di 2, 6, 9 e 12 settimane durante la prova di trattamento. Ai punti temporali di 2, 6 e 9 settimane, i soggetti riceveranno una nuova fiala spray intranasale per il trattamento di prova da cui continueranno l'autosomministrazione due volte al giorno fino alla visita successiva. Ai soggetti possono essere somministrate due fiale durante la visita di due settimane per assicurarsi che abbiano abbastanza farmaco in studio fino alla visita della settimana 6.

I soggetti saranno chiamati per due giorni dopo la visita di riferimento per ricordare loro di assumere il farmaco in studio. Verranno quindi chiamati settimanalmente per i promemoria per il resto dello studio (combinato con la chiamata di controllo).

Piano di randomizzazione: Lo statistico (Dr. Hamer) genererà un piano di randomizzazione per randomizzare 27 soggetti al trattamento OT e 27 soggetti al trattamento con placebo utilizzando PROC PLAN in SAS Versione 9.2. Useremo un blocksize di 4 all'interno di ciascun sesso in modo che la randomizzazione di ogni 4 soggetti nei due gruppi sia uguale. Lo statistico esporterà quindi il piano di randomizzazione in un foglio di calcolo, che il responsabile dei dati importerà come tabella nel sistema di gestione dei dati dello studio.

Quando un soggetto deve essere randomizzato, un ricercatore autorizzato (i sistemi di gestione dei dati che progettiamo consentono diversi livelli di funzionamento per ogni ricercatore) che non ha bisogno di essere accecato otterrà il numero di randomizzazione dal sistema di gestione dei dati. Questo investigatore autorizzato contatterà quindi il servizio sperimentale sui farmaci per fornire loro il numero di randomizzazione e ritirerà il farmaco appropriato dal servizio sperimentale sui farmaci.

Fonti dei trattamenti di prova: il Dr. Pedersen ha un'esenzione IND (n. 77.774) dalla FDA per il trattamento di pazienti con schizofrenia con spray OT intranasale ottenuto da farmacie estere. L'esenzione IND è necessaria perché lo spray intranasale OT (Syntocinon Spray) non è stato commercializzato negli Stati Uniti dal 1997, quando Novartis ha lasciato scadere l'approvazione della FDA del prodotto per motivi finanziari (il prodotto non veniva prescritto abbastanza frequentemente in questo paese da giustificare il costo di mantenere l'approvazione della FDA). Le fiale di Syntocinon Spray (5 ml) sono ordinate secondo necessità da una farmacia internazionale. Triangle Compounding Pharmacy (Cary, NC) prepara ciascuna fiala spray intranasale contenente 35 ml di soluzione OT travasando sette fiale Syntocinon Spray da 5 ml in una fiala spray da 60 ml. Triangle Compounding prepara anche fiale spray identiche da 60 ml contenenti 35 ml di una soluzione placebo che contiene gli stessi ingredienti di Syntocinon Spray ad eccezione di OT. OT in Syntocinon Spray rimane stabile per almeno 1 mese a temperatura ambiente.

Monitoraggio e miglioramento della compliance: la variazione del peso della fiala spray da 60 ml ogni 3-4 settimane di trattamento di prova verrà utilizzata per monitorare la compliance del soggetto. Ogni insufflazione (0,1 ml) dovrebbe diminuire il peso del flaconcino di 0,1 grammi. I soggetti verranno chiamati ogni giorno della settimana mattina per ricordare loro di sottoporsi al trattamento di prova intranasale. Meno del 75% della riduzione prevista del peso del flaconcino può essere motivo di interruzione dello studio, soprattutto se si verifica più di una volta.

Sicurezza del monitoraggio: test di laboratorio, ECG e segni vitali saranno ottenuti nei punti temporali di 6 e 12 settimane. Anomalie o eventi avversi possono comportare l'esclusione da un'ulteriore partecipazione. Le scale Barnes, Simpson-Angus e AIMS, nonché una lista di controllo generale degli effetti collaterali, aiuteranno nella valutazione approfondita degli effetti collaterali.

Valutazione medica Screening: durante la visita clinica iniziale e dopo aver dato il consenso informato, verranno esaminate le storie psichiatriche e mediche dei potenziali soggetti, verranno condotti esami fisici, verranno eseguiti ECG e sangue e urina raccolti per CBC, elettroliti, test di funzionalità epatica / renale, TSH, glucosio, UA, test di gravidanza e test antidroga.

Al basale e durante la prova di trattamento: un'ampia serie di valori di laboratorio, ECG e segni vitali sarà ottenuta durante le visite cliniche a 6 e 12 settimane durante il periodo di trattamento del test (al basale saranno ottenute anche le misurazioni del glucosio sierico e dei lipidi). I soggetti saranno a digiuno da mezzanotte e non avranno ancora assunto la dose di prova mattutina quando il loro sangue viene prelevato e l'urina viene raccolta poco dopo il loro arrivo per le visite cliniche di base, settimana 6 e settimana 12. L'esecuzione di test di laboratorio su campioni di sangue e urina ottenuti a digiuno, in questi momenti, è ottimale per rilevare rapidamente gli effetti negativi del trattamento OT sulla fisiologia dei soggetti. Può anche fornire informazioni preliminari sull'influenza dell'OT sugli effetti metabolici avversi dei farmaci antipsicotici atipici che la maggior parte dei soggetti assumerà durante il periodo di studio. I segni vitali verranno ripetuti 2 ore dopo che i soggetti hanno assunto la loro dose di prova intranasale mattutina ai punti temporali di 6 e 12 settimane. I test di gravidanza sulle urine spot saranno ottenuti allo screening, al basale e alle visite cliniche delle settimane 2, 6, 9 e 12 durante la prova di trattamento.

Misure di cognizione sociale (risultati primari) L'Emotion Recognition-40 Task (ER-40, Kohler et al 2004) consiste in 40 volti presentati in sequenza sullo schermo di un computer insieme alle scelte di classificare il volto come felice, triste, arrabbiato, impaurito o nessuna emozione. Utilizza immagini di volti razzialmente ed etnicamente diverse ed è una misura psicometricamente valida della cognizione sociale in questa popolazione clinica (Carter et al 2009).

Il Brüne Theory of Mind Stories Task (Brüne 2003) coinvolge una serie di 6 set di 4 immagini di cartoni animati che illustrano le interazioni tra due o più individui. Al soggetto viene chiesto di riordinare le immagini, inizialmente presentate in una sequenza illogica, in un ordine che trasmetta una storia logica. Viene registrato il periodo di tempo impiegato dal soggetto per completare l'attività e l'accuratezza della sequenza. Quindi, dopo che il soggetto ha organizzato correttamente le immagini (cosa che viene eseguita dall'esaminatore se la risposta del soggetto non è corretta), al soggetto vengono poste domande sulle convinzioni dei personaggi dei cartoni animati e sulle credenze di altri personaggi nei cartoni animati. Le interpretazioni del soggetto delle convinzioni dei personaggi vengono classificate come corrette o errate.

Il test Reading the Mind in the Eyes (Eyes Test, Baron-Cohen et al 2001) consiste in 36 fotografie e ai partecipanti viene chiesto di indovinare lo stato mentale (es. ciò che la persona sta pensando o provando) tra 4 parole a scelta. Ai partecipanti viene fornito un elemento pratico per assicurarsi che comprendano l'attività. Ogni regione dell'occhio è presentata su una scheda nota o viene visualizzata sullo schermo di un computer con i quattro stati mentali a scelta mostrati nei quattro angoli della scheda o dello schermo del computer (una parola target e tre parole foil). Non c'è vincolo di tempo nella scelta dello stato mentale. Un glossario degli stati mentali viene reso disponibile se i partecipanti non sono sicuri del significato di una parola. Le prestazioni sono misurate dal numero di volti correttamente discriminati.

Il compito di affidabilità (Adolphs et al 1998) comprende 42 volti di persone sconosciute. Ai partecipanti verrà mostrata ogni immagine individualmente (sul monitor di un computer) e verrà chiesto di valutare quanto si fiderebbero di quella persona (ad esempio, con i loro soldi o la loro vita) su una scala di 7 punti, che va da -3 (molto inaffidabile ) a +3 (molto affidabile).

Il questionario sull'ostilità delle intenzioni ambigue (AIHQ, Combs et al 2007) è composto da 15 brevi vignette che riflettono eventi negativi che variano nell'intenzionalità (cioè intenzioni ovvie, accidentali e ambigue). Ai partecipanti viene chiesto di leggere ogni vignetta, di immaginare lo scenario che gli sta accadendo (ad esempio, "Passi davanti a un gruppo di adolescenti in un centro commerciale e li senti iniziare a ridere") e di scrivere il motivo per cui l'altro persona (o persone) ha agito in quel modo nei suoi confronti (come mezzo per misurare le attribuzioni). Due valutatori indipendenti successivamente codificano questa risposta scritta allo scopo di calcolare un "pregiudizio di ostilità". Il partecipante quindi valuta, su scale Likert, se l'altra persona (o le persone) ha eseguito l'azione di proposito (ancorata da [1], decisamente no, e [6], decisamente sì), quanto la farebbe arrabbiare (ancorato da [1], per niente arrabbiato, e [5], molto arrabbiato), e quanto incolperebbero l'altra persona (o le persone) (ancorato da [1], per niente, e [5], molto). Infine, al partecipante viene chiesto di scrivere come risponderebbe alla situazione, che viene successivamente codificata da 2 valutatori indipendenti per calcolare un "indice di aggressività".

Misure della funzione sociale (risultati secondari) La scala dei livelli specifici di funzionamento è un questionario di 30 voci che recentemente si è rivelato un'eccellente misura del funzionamento sociale e generale del mondo reale. Il questionario ha 2 sottosezioni sul funzionamento sociale (Relazioni interpersonali, Accettabilità sociale) e 2 sottosezioni sulle abilità di vita in comunità (Attività, Competenze lavorative). Una versione è completata dal soggetto e un'altra è completata da un informatore, che soddisferà i seguenti criteri: a) non ha un disturbo psicotico, b) è alfabetizzato, c) conosce il soggetto da almeno 1 anno, e d ) trascorre regolarmente del tempo con il soggetto (ad es. assistente sociale, medico, familiare, tutore). Dopo aver dato il consenso informato, questi criteri saranno rivisti con ogni potenziale informatore. Gli informatori riceveranno un compenso per ogni questionario compilato. Il questionario dell'informatore chiede quanto bene conosce il partecipante interessato. Ogni item è valutato su una scala Likert a 5 punti con ancore che descrivono la frequenza del comportamento e/o il livello di indipendenza del paziente. Affinché gli informatori comprendano ogni elemento dello SLOF, questo strumento sarà amministrato da un membro del gruppo di ricerca all'informatore di persona o, se più conveniente, per telefono.

Il test di competenza sociale consiste in due giochi di ruolo di 90 secondi. Il primo gioco di ruolo è una conversazione non strutturata in cui il compagno di ricerca interpreta il ruolo di un nuovo vicino con il quale il soggetto è incaricato di intavolare una conversazione. Nel secondo gioco di ruolo, il compagno di ricerca interpreta un amico sconvolto che il soggetto è incaricato di tentare di consolare. I giochi di ruolo vengono registrati e successivamente valutati per le capacità di conversazione (ad es. abilità sociali complessive; simulare; contenuto del discorso, ecc.) e la capacità di percepire il disagio negli altri (ad esempio, empatia emotiva; empatia cognitiva). Abbiamo usato giochi di ruolo simili in passato.

The Cyberball Task è un gioco computerizzato di lancio della palla che indaga sugli effetti dell'essere favoriti e/o ostracizzati su quattro bisogni fondamentali; appartenenza, controllo, autostima ed esistenza significativa.

Il compito di percezione interpersonale (IPT-15) è un compito video che misura la percezione non verbale. Consiste in un video di 15 brevi scene (28-122 secondi) abbinate a una domanda con due o tre possibili risposte, permettendo al soggetto di "decodificare" qualcosa di importante sulle persone nelle scene.

Misure di empatia e motivazione (risultati secondari) L'indice di reattività interpersonale dell'empatia è una misura auto-segnalata dell'empatia cognitiva e affettiva. L'IRI è composto da 28 elementi in cui i partecipanti valutano quanto bene ogni elemento li descrive utilizzando una scala a cinque punti. I 28 item producono quattro sottoscale: presa di prospettiva (PT), preoccupazione empatica (EC), fantasia (F) e disagio personale (PD). La sottoscala PT misura la tendenza a prendere il punto di vista di un altro (ad esempio, "A volte cerco di capire meglio i miei amici immaginando come appaiono le cose dalla loro prospettiva"). La sottoscala EC misura i sentimenti di simpatia e preoccupazione per gli altri (ad esempio, "Provo spesso sentimenti teneri e preoccupati per le persone meno fortunate di me"). La sottoscala F misura la capacità di immaginarsi nei panni di un personaggio fittizio nei libri (ad esempio, "Quando leggo una storia o un romanzo interessante, immagino come mi sentirei se gli eventi della storia stessero accadendo a me." ). La sottoscala PD misura i sentimenti personali di ansia e disagio in contesti interpersonali (ad esempio, "Essere in una situazione emotiva tesa mi spaventa"). L'IRI è stato utilizzato in precedenza per valutare l'empatia auto-riferita in individui con schizofrenia.

Misure cognitive non sociali (esito secondario) Verrà somministrata la batteria ripetibile per la valutazione dello stato neuropsicologico per misurare le capacità cognitive quali: memoria immediata, memoria ritardata, visuo-spaziale, linguaggio e attenzione. La valutazione richiede circa 20-25 minuti per essere completata e sarà gestita da un assistente di ricerca qualificato. Gli RBANS ci permetteranno di determinare la relazione tra abilità neurocognitive e abilità socio-cognitive, in particolare per quanto riguarda l'accuratezza nella teoria dei test mentali e la percezione delle emozioni.

Misure psichiatriche (risultati secondari) La scala dei sintomi positivi e negativi è una scala di 30 elementi su cui un intervistatore valuta il soggetto in base alla gravità dei sintomi psicotici positivi e negativi e generali e sintomi dopo aver posto una serie standard di domande. Gli elementi sono valutati su una scala da 1 (assente) a 7 (grave) e producono cinque punteggi in scala: sintomi positivi, sintomi negativi, umore disforico, attivazione e preoccupazione autistica.

La Green Paranoia Thought Scale è composta da due scale di 16 item per valutare le idee di riferimento sociale e persecuzione.

La scala di gravità delle impressioni cliniche globali (CGI) è una scala ampiamente utilizzata nella ricerca sulla schizofrenia per valutazioni ripetute della psicopatologia globale. Il CGI-S è una singola scala Likert che valuta la gravità della psicopatologia al momento della valutazione su una scala da 1 (normale, non malato) a 7 (molto gravemente malato). I pazienti vengono valutati sulla base dell'esperienza clinica complessiva del valutatore.

La Calgary Depression Rating Scale è una misura della depressione valutata dall'intervistatore per le persone con schizofrenia.

La Liebowitz Social Anxiety Scale è un questionario che elenca 24 situazioni sociali in cui il soggetto valuta (0-3) quanta paura/ansia proverebbe e quanto eviterebbe ogni situazione (0-3).

Altre misure Questionari sulle voglie alimentari e sui pasti notturni. I farmaci antipsicotici atipici (che la maggior parte dei soggetti assumerà) aumentano l'appetito e possono contribuire all'aumento di peso. È noto che l'ossitocina influisce sull'assunzione di cibo negli animali. Pertanto, stiamo includendo queste misure che sono state utilizzate in studi precedenti sull'aumento di peso/cambiamento dell'appetito in pazienti che assumevano farmaci antipsicotici atipici.