Oxytocinová léčba sociálně kognitivních a funkčních deficitů u schizofrenie (OTS-12WK)

Přehled postupů: Všechny postupy budou prováděny na klinice Centra klinického a translačního výzkumu UNC Hospitals (CTRC) nebo v ambulantním centru psychiatrického výzkumu v Severní Karolíně (NCPRC), což je specializovaný program Centra excelence v komunitě University of North Carolina. Duševní zdraví v Raleigh, NC. S výjimkou screeningu začnou všechny návštěvy kliniky mezi 8:00 a 10:00 a subjekty budou od půlnoci hladovět. Přibližně 10 minut po příjezdu na kliniku bude změřena váha a vitální funkce subjektů a poté bude odebrán vzorek krve a moči. Poté bude podávána snídaně. V pravidelných intervalech během každé návštěvy kliniky bude subjektům umožněn odpočinek po dobu 15-20 minut. Pro subjekty bude zajištěn i oběd.

Screeningové hodnocení: Během úvodní návštěvy kliniky a po udělení informovaného souhlasu bude zkontrolována psychiatrická a lékařská historie potenciálních subjektů, provedeny fyzické prohlídky, provede se EKG a odebere se krev a moč pro kompletní krevní obraz (CBC), elektrolyty, jaterní/renální funkce. testy, TSH, glukóza, analýza moči (UA), těhotenský test a screening moči (UDS). Strukturovaný klinický rozhovor pro DSM-IV bude poskytnut k potvrzení diagnóz, pokud v posledních dvou letech nebyla zaznamenána. WRAT se bude provádět za účelem stanovení schopnosti číst, stejně jako test čtení mysli v očích (test očí), aby se zjistilo, zda subjekty splňují kritérium sociální kognice pro postižení. Nakonec budou získány hodnocení PANSS a Calgary Depression Scale.

Výchozí stav a hodnocení v 6. a 12. týdnu léčby: Všechny primární a sekundární výsledky budou získány během klinických návštěv ve výchozím stavu (do 1 týdne po screeningovém hodnocení) a na konci léčebné studie (12týdenní časový bod) . Některá z výsledných hodnot budou získána při klinické návštěvě v 6týdenním časovém bodě během léčebného pokusu. Subjekty přijdou na kliniku mezi 8:00 a 10:00 na každou z těchto návštěv, kde jim bude poskytnuta snídaně. Na základní linii začne administrace hodnocení 10 minut po dokončení snídaně. Při 6 a 12týdenních klinických návštěvách začnou hodnocení 50 minut po intranazálním podání testované léčby (která bude podána před snídaní – podrobnosti viz níže). Primárními výsledky jsou míry sociálního poznání (podrobnosti níže): rozpoznání emocí (ER-40, Eyes Test), teorie mysli (Eyes Test, Brüneův test), sociální vnímání (Trustworthiness Task) a atribuční styl (AIHQ). Sekundárními výstupy (podrobnosti níže) jsou sociální fungování (SLOF), sociální dovednosti (hraní rolí), psychotické symptomy (PANSS), paranoia (škála zelených paranoia myšlení), empatie (IRI), nesociální kognice (RBANS), úzkost ( Liebowitzova stupnice sociální úzkosti), deprese (Calgary Depression Rating Scale), sociální vnímání (IPT-15) a touha po jídle (Inventář touhy po jídle a dotazník Night Eating Questionnaire). I když v konečném důsledku chceme zlepšit sociální fungování, uznáváme, že tato doména se může zlepšovat pomaleji než sociální kognice, což z ní činí spíše sekundární než primární výsledek (a z tohoto důvodu hodnotíme sociální fungování pouze na začátku a v týdnu 12 ( konec léčby)). Do baterie jsme zahrnuli nesociální kognici, abychom posoudili, zda se účinky léčby na sociální kognici zobecňují do jiných oblastí kognice. Podobný sentiment je základem našeho zahrnutí symptomů (psychotických i obecných) do baterie, protože hodnota OT může být zvýšena, pokud může ovlivnit symptomy, které by mohly v konečném důsledku narušit zapojení do léčby. Nakonec jsme zahrnuli empatii kvůli vztahu s teorií mysli.

Podávání testované látky a další postupy během léčebného pokusu: Během léčebného pokusu si subjekty sami aplikují testované léčby dvakrát denně; před snídaní a před večeří. Každá léčba se skládá ze 6 insuflací (každá 0,1 ml) spreje Syntocinon (Novartis), který obsahuje 24 mezinárodních jednotek OT, nebo roztoku placeba obsahujícího všechny složky ve spreji Syntocinon kromě OT. Slepě označené testovací lahvičky budou vydávány podle randomizačního schématu permutovaného v blocích po 4, stratifikovaných podle pohlaví, protože oxytocin má často různé účinky u mužů a žen, u zvířat a u lidí. Subjekty si budou samy podávat testovaná ošetření z 60ml sprejových lahviček (vystříknutí 0,1 ml na sprej) zpočátku obsahujících 35 ml testované látky. Každá lahvička obsahuje dostatek roztoku na 3 týdny samoaplikace. Subjekty obdrží svou první lahvičku s testovanou léčbou hned po dokončení hodnocení na základní klinické návštěvě. Budou v té době poučeni o intranazální samoaplikaci a péči o testovací lahvičky a budou jim v těchto záležitostech poskytnuty písemné pokyny. Před odchodem z kliniky si vezmou první intranazální testovací dávku pod dohledem výzkumných sester. Před opuštěním kliniky dostanou subjekty kartičku s datem jejich návratu za týden.

Subjekty se vrátí na kliniku v časových bodech 2, 6, 9 a 12 týdnů během období léčby. Při 2 a 9týdenních návštěvách budou mít subjekty krátkou návštěvu se studijním lékařem, který zhodnotí vedlejší účinky, provede vyšetření duševního stavu, podá PANSS a CGI. Při návštěvách ve 2. a 9. týdnu budou také provedeny bodové těhotenské testy z moči. Na základní linii, v 6. a 12. týdnu, subjekty dorazí na kliniku mezi 8:00 a 10:00, přičemž budou přes noc hladovět. Před snídaní se změří hmotnost a vitální funkce spolu se vzorky krve a moči. Krev odebraná na začátku bude použita k měření sérové ​​glukózy a lipidů a moč bude použita ke screeningu těhotenství u žen a pro screening léků u všech subjektů. Vzorky krve a moči získané v 6. a 12. týdnu budou použity pro stejná měření jako při screeningové návštěvě. EKG se bude také opakovat v 6. a 12. týdnu. Před snídaní při návštěvách v 6 a 12 týdnech si subjekty samy aplikují svou ranní dávku, zatímco je pozoruje výzkumná sestra, aby se ujistili, že proces probíhá správně. Pro získání plazmy pro pozdější stanovení koncentrací OT se krev odebere 40 minut po ranní testovací dávce do chlazené EDTA vakuové zkumavky, která se okamžitě umístí do ledové lázně a během 20 minut odstředí. Vzorky plazmy budou skladovány při ultranízkých teplotách. Hladiny OT mohou odrážet individuální variabilitu v absorpci a metabolismu OT a budou kovariátem ve statistických analýzách.

Počínaje 50 minutami po ranní testovací dávce (časové body 6 a 12 týdnů) budou znovu aplikována primární a sekundární opatření.

Subjekty přinesou svou použitou testovací léčebnou lahvičku na klinické návštěvy v časových bodech 2, 6, 9 a 12 týdnů během léčebného pokusu. V časových bodech 2, 6 a 9 týdnů bude subjektům podána nová testovací léčebná intranazální sprejová lahvička, ze které budou pokračovat v samostatném podávání dvakrát denně až do další návštěvy. Subjektům mohou být při dvoutýdenní návštěvě podány dvě lahvičky, aby se zajistilo, že budou mít dostatek studovaného léku až do návštěvy v týdnu 6.

Subjekty budou povolány na dva dny po základní návštěvě, aby jim bylo připomenuto, aby užívali studijní medikaci. Poté jim bude každý týden zavoláno k připomenutí po zbytek studie (v kombinaci s přihláškou).

Randomizační plán: Statistik (Dr. Hamer) vygeneruje randomizační plán pro randomizaci 27 subjektů k léčbě OT a 27 subjektů k léčbě placebem pomocí PROC PLAN v SAS verze 9.2. Použijeme velikost bloku 4 v rámci každého pohlaví, takže randomizace každého 4 subjektu do dvou skupin bude vyrovnána. Statistik pak exportuje plán randomizace do tabulkového procesoru, který správce dat importuje jako tabulku do systému správy studijních dat.

Když má být subjekt randomizován, oprávněný zkoušející (námi navržené systémy správy dat umožňují různé úrovně fungování pro každého zkoušejícího), který nemusí být zaslepen, získá randomizační číslo ze systému správy dat. Tento pověřený vyšetřovatel se poté obrátí na výzkumnou protidrogovou službu, sdělí jí randomizační číslo a vyzvedne od výzkumné protidrogové služby příslušné léky.

Zdroje testovací léčby: Dr. Pedersen má výjimku IND (#77 774) od FDA k léčbě pacientů se schizofrenií intranazálním OT sprejem získaným ze zámořských lékáren. Výjimka IND je nezbytná, protože intranazální OT sprej (Syntocinon Spray) nebyl v USA uveden na trh od roku 1997, kdy společnost Novartis nechala z finančních důvodů uplynout schválení přípravku FDA (v této zemi nebyl přípravek předepisován dostatečně často, aby zaručil náklady zachování schválení FDA). Syntocinon Spray lahvičky (5 ml) se objednávají podle potřeby v mezinárodní lékárně. Společnost Triangle Compounding Pharmacy (Cary, NC) připraví každou injekční lahvičku s intranazálním sprejem obsahující 35 ml OT roztoku dekantací sedmi lahviček se sprejem Syntocinon o objemu 5 ml do 60 ml lahvičky s rozprašovačem. Triangle Compounding také připravuje identické 60ml sprejové lahvičky obsahující 35 ml roztoku placeba, který obsahuje stejné složky jako Syntocinon Spray s výjimkou OT. OT ve spreji Syntocinon zůstává stabilní po dobu alespoň 1 měsíce při pokojové teplotě.

Sledování a zlepšení kompliance: Ke sledování kompliance subjektu bude použita změna hmotnosti 60 ml lahvičky s rozprašovačem během každých 3-4 týdnů testovaného ošetření. Každá insuflace (0,1 ml) by měla snížit hmotnost lahvičky o 0,1 gramu. Subjekty budou volány každý týden ráno, aby se jim připomnělo, že mají podstoupit intranazální testovací léčbu. Méně než 75 % očekávaného poklesu hmotnosti lahvičky může být důvodem k ukončení studie, zejména pokud k němu dojde více než jednou.

Monitorování bezpečnosti: Laboratorní testy, EKG a vitální funkce budou získány v 6. a 12. týdnu. Abnormality nebo nežádoucí příhody mohou vést k vyloučení z další účasti. Stupnice Barnes, Simpson-Angus a AIMS spolu s obecným kontrolním seznamem vedlejších účinků pomohou při důkladném posouzení vedlejších účinků.

Lékařské hodnocení Screening: Během úvodní návštěvy kliniky a po udělení informovaného souhlasu bude zkontrolována psychiatrická a lékařská historie potenciálních subjektů, provedeny fyzické vyšetření, provede se EKG a odebere se krev a moč na CBC, elektrolyty, jaterní/renální funkční testy, TSH, glukóza, UA, těhotenský test a screening léků.

Na začátku a během léčebné studie: Během klinických návštěv v 6. a 12. týdnu během testovacího léčebného období bude získán rozsáhlý soubor laboratorních hodnot, EKG a vitálních funkcí (měření sérové ​​glukózy a lipidů budou také získány na začátku). Subjekty budou hladovět od půlnoci a ještě si nevzaly svou ranní testovací dávku, když jim byla odebrána krev a moč krátce poté, co dorazí na základní, 6. a 12. týden kliniky. Provádění laboratorních testů na vzorcích krve a moči získaných nalačno v těchto časových bodech je optimální pro rychlou detekci negativních účinků OT léčby na fyziologii subjektů. Může také poskytnout předběžné informace o vlivu OT na nepříznivé metabolické účinky atypických antipsychotických léků, které bude většina subjektů užívat po celou dobu studie. Vitální funkce se budou opakovat 2 hodiny poté, co subjekty užijí ranní intranazální testovací dávku v 6. a 12. týdnu. Těhotenské testy bodové moči budou získány při screeningu, výchozím stavu a klinických návštěvách v týdnu 2, 6, 9 a 12 během léčebné studie.

Sociální kognitivní opatření (primární výsledky) Úkol Rozpoznávání emocí-40 (ER-40, Kohler et al 2004) se skládá ze 40 tváří prezentovaných postupně na obrazovce počítače spolu s možnostmi hodnocení tváře jako šťastné, smutné, hněv, strach nebo bez emocí. Využívá rasově a etnicky různorodé obrazy obličejů a je psychometricky spolehlivým měřítkem sociální kognice v této klinické populaci (Carter et al 2009).

Úkol Brüne Theory of Mind Stories (Brüne 2003) zahrnuje sérii 6 sad 4 kreslených obrázků, které ilustrují interakce mezi dvěma nebo více jednotlivci. Subjekt je požádán, aby přerovnal obrázky, zpočátku prezentované v nelogické sekvenci, v pořadí, které vyjadřuje logický příběh. Zaznamenává se doba, kterou subjekt potřebuje k dokončení úkolu, a přesnost řazení. Poté, co subjekt správně uspořádá obrázky (což provede zkoušející, pokud je odpověď subjektu nesprávná), jsou subjektu položeny otázky o vlastním přesvědčení kreslených postaviček a přesvědčení jiných postav v karikaturách. Interpretace víry postav subjektu jsou hodnoceny jako správné nebo nesprávné.

Test Reading the Mind in the Eyes (Eyes Test, Baron-Cohen et al 2001) se skládá z 36 fotografií a účastníci jsou požádáni, aby hádali duševní stav (tj. co si daná osoba myslí nebo co cítí) ze 4 vybraných slov. Účastníci dostanou cvičný předmět, aby se ujistili, že úkolu rozumí. Každá oblast oka je uvedena na poznámkové kartě nebo je zobrazena na obrazovce počítače se čtyřmi volitelnými mentálními stavy zobrazenými ve čtyřech rozích karty nebo obrazovky počítače (jedno cílové slovo a tři fóliová slova). Při výběru duševního stavu není žádné časové omezení. Pokud si účastníci nejsou jisti významem slova, je k dispozici glosář duševních stavů. Výkon se měří počtem správně rozlišených obličejů.

Úkol důvěryhodnosti (Adolphs et al 1998) se skládá ze 42 tváří neznámých lidí. Účastníkům se zobrazí každý obrázek jednotlivě (na monitoru počítače) a budou požádáni, aby ohodnotili, jak moc by dané osobě důvěřovali (tj. svým penězům nebo životu) na 7bodové škále v rozmezí od -3 (velmi nedůvěryhodné). ) až +3 (velmi důvěryhodné).

Dotazník nepřátelství nejednoznačných záměrů (AIHQ, Combs et al 2007) se skládá z 15 krátkých vinět, které odrážejí negativní události, které se liší v záměrnosti (tj. zjevné, náhodné a nejednoznačné záměry). Účastníci jsou požádáni, aby si přečetli každou vinětu, aby si představili scénář, který se jí/jeho děje (např. „Projdete kolem bandy teenagerů v obchoďáku a slyšíte, jak se začínají smát“), a zapsali důvod, proč ten druhý osoba (nebo osoby) se k ní takto chovaly (jako prostředek k měření atribucí). Dva nezávislí hodnotitelé následně kódují tuto písemnou odpověď za účelem výpočtu „předpojatosti nepřátelství“. Účastník poté na Likertových škálách hodnotí, zda druhá osoba (nebo osoby) provedla akci záměrně (ukotvena v [1], rozhodně ne a [6], rozhodně ano), jak rozzlobená by ji/ho rozzlobila. (ukotvena v [1], vůbec se nezlobí, a [5], velmi rozzlobená), a jak moc by obviňovali druhou osobu (nebo osoby) (ukotvena v [1], vůbec ne a [5], velmi mnoho). Nakonec je účastník požádán, aby napsal, jak by reagoval na situaci, což je později zakódováno 2 nezávislými hodnotiteli pro výpočet „indexu agrese“.

Míry sociálních funkcí (sekundární výsledky) Škála specifických úrovní fungování je dotazník o 30 položkách, o kterém bylo nedávno zjištěno, že je vynikajícím měřítkem sociálního a obecného fungování v reálném světě. Dotazník má 2 podsekce sociálního fungování (Interpersonální vztahy, Sociální přijatelnost) a 2 podsekce dovedností pro život v komunitě (Aktivity, Pracovní dovednosti). Jednu verzi vyplňuje předmět a druhou vyplňuje informátor, který bude splňovat tato kritéria: a) nemá psychotickou poruchu, b) je gramotný, c) zná předmět alespoň 1 rok ad ) tráví čas s daným subjektem pravidelně (např. případový pracovník, lékař, rodinný příslušník, domovník). Po udělení informovaného souhlasu budou tato kritéria přezkoumána s každým potenciálním informátorem. Za každý vyplněný dotazník budou informátoři odměněni. Dotazník informátora se ptá, jak dobře zná dotčeného účastníka. Každá položka je hodnocena na 5bodové Likertově stupnici s kotvami popisujícími frekvenci chování a/nebo míru nezávislosti pacienta. Aby informátoři porozuměli každé položce na SLOF, bude tento nástroj administrován členem výzkumného týmu informátorovi buď osobně, nebo, je-li to vhodnější, po telefonu.

Test sociální kompetence se skládá ze dvou 90sekundových hraní rolí. První hraní rolí je nestrukturovaný rozhovor, ve kterém výzkumný společník hraje roli nového souseda, s nímž je subjekt instruován, aby zahájil konverzaci. Ve druhé hře na hrdiny hraje výzkumný společník rozrušeného přítele, kterého má subjekt instruovat, aby se pokusil utěšit. Hraní rolí jsou zaznamenány a později hodnoceny pro konverzační dovednosti (např. celkové sociální dovednosti; postihnout; obsah řeči atd.) a schopnost vnímat úzkost u druhých (např. emoční empatie; kognitivní empatie). V minulosti jsme používali podobné role.

Cyberball Task je počítačová hra na házení míčem, která zkoumá účinky zvýhodňování a/nebo vyloučení na čtyři základní potřeby; sounáležitost, kontrola, sebeúcta a smysluplná existence.

Interpersonal Perception Task (IPT-15) je video úkol, který měří neverbální vnímání. Skládá se z videa o 15 krátkých scénách (28–122 sekund), které jsou spárovány s otázkou se dvěma nebo třemi možnými odpověďmi, což umožňuje subjektu „dekódovat“ něco důležitého o lidech ve scénách.

Míry empatie a motivace (sekundární výsledky) Index interpersonální reaktivity empatie je ukazatelem kognitivní a afektivní empatie. IRI se skládá z 28 položek, kde účastníci hodnotí, jak dobře je každá položka popisuje pomocí pětibodové škály. Těchto 28 položek poskytuje čtyři subškály: vnímání perspektivy (PT), empatický zájem (EC), fantazie (F) a osobní tíseň (PD). Subškála PT měří tendenci zaujmout jiný úhel pohledu (např. „Někdy se snažím lépe porozumět svým přátelům tím, že si představuji, jak věci vypadají z jejich perspektivy.“). Subškála EC měří pocity sympatie a zájmu o ostatní (např. „Často mívám něžné, znepokojené city k lidem, kteří mají méně štěstí než já.“). Subškála F měří schopnost představit si sebe v roli fiktivní postavy v knihách (např. „Když čtu zajímavý příběh nebo román, představuji si, jak bych se cítil, kdyby se události v příběhu staly mně.“ ). Subškála PD měří osobní pocity úzkosti a neklidu v mezilidském prostředí (např. „Být ve vypjaté emoční situaci mě děsí.“). IRI byla dříve používána k hodnocení empatie u jedinců se schizofrenií.

Nesociální kognitivní měření (sekundární výsledek) Opakovatelná baterie pro hodnocení neuropsychologického stavu bude administrována k měření kognitivních schopností, jako jsou: okamžitá paměť, opožděná paměť, vizuálně-prostorová, jazyk a pozornost. Vyhodnocení trvá asi 20–25 minut a bude ho provádět vyškolený výzkumný asistent. RBANS nám umožní určit vztah mezi neurokognitivními schopnostmi a sociálními kognitivními schopnostmi, zejména pokud jde o přesnost v teorii testování mysli a vnímání emocí.

Psychiatrická opatření (sekundární výsledky) Škála pozitivních a negativních symptomů je 30-položková škála, na které tazatel hodnotí subjekt podle závažnosti pozitivních a negativních psychotických symptomů a obecných a symptomů poté, co položil standardní sérii otázek. Položky jsou hodnoceny na stupnici od 1 (nepřítomné) do 7 (vážné) a poskytují pět škálovaných skóre: pozitivní symptomy, negativní symptomy, dysforická nálada, aktivace a autistické zaujetí.

Škála Green Paranoia Thought Scale se skládá ze dvou 16-položkových škál pro posouzení myšlenek sociální reference a pronásledování.

Škála závažnosti klinických globálních dojmů (CGI) je široce používaná škála ve výzkumu schizofrenie pro opakovaná hodnocení globální psychopatologie. CGI-S je jediná Likertova škála hodnotící závažnost psychopatologie v době hodnocení na stupnici od 1 (normální, ne nemocný) až 7 (velmi těžce nemocný). Pacienti jsou hodnoceni na základě celkové klinické zkušenosti hodnotitele.

Calgary Depression Rating Scale je tazatelem hodnocená míra deprese u jedinců se schizofrenií.

Liebowitzova škála sociální úzkosti je dotazník, který uvádí 24 sociálních situací, u kterých subjekt hodnotí (0-3), kolik strachu/úzkosti by zažil a jak moc by se každé situaci vyhnul (0-3).

Další opatření Touhy po jídle a dotazníky nočního stravování. Atypické antipsychotické léky (které bude užívat většina subjektů) zvyšují chuť k jídlu a mohou přispívat k nárůstu hmotnosti. Je známo, že oxytocin ovlivňuje příjem potravy u zvířat. Proto zařazujeme tato opatření, která byla použita v předchozích studiích nárůstu hmotnosti/změny chuti k jídlu u pacientů užívajících atypické antipsychotické léky.