Traitement à l'ocytocine des déficits cognitifs et fonctionnels sociaux dans la schizophrénie (OTS-12WK)

Aperçu des procédures: Toutes les procédures seront effectuées à la clinique externe du Centre de recherche clinique et translationnelle (CTRC) des hôpitaux UNC ou au Centre de recherche psychiatrique de Caroline du Nord (NCPRC), un programme spécialisé du Centre d'excellence en communauté de l'Université de Caroline du Nord. Santé mentale à Raleigh, Caroline du Nord. À l'exception du dépistage, toutes les visites à la clinique commenceront entre 08h00 et 10h00 et les sujets auront jeûné depuis minuit. Environ 10 minutes après l'enregistrement à la clinique, le poids et les signes vitaux des sujets seront mesurés, suivis d'un prélèvement d'échantillons de sang et d'urine. Le petit-déjeuner sera ensuite servi. À intervalles réguliers lors de chaque visite à la clinique, les sujets seront autorisés à se reposer pendant 15 à 20 minutes. Le déjeuner sera également offert aux sujets.

Évaluation de dépistage : lors de la visite initiale à la clinique et après avoir donné leur consentement éclairé, les antécédents psychiatriques et médicaux des sujets potentiels seront examinés, des examens physiques effectués, des électrocardiogrammes exécutés et du sang et de l'urine prélevés pour une numération globulaire complète (CBC), des électrolytes, la fonction hépatique/rénale tests, TSH, glucose, analyse d'urine (UA), test de grossesse et dépistage de drogue dans l'urine (UDS). L'entretien clinique structuré pour le DSM-IV sera administré pour confirmer les diagnostics s'il n'y en a pas eu au dossier au cours des deux dernières années. Le WRAT sera administré pour déterminer la capacité de lecture ainsi que le test de lecture de l'esprit dans les yeux (test des yeux) pour déterminer si les sujets répondent au critère de cognition sociale pour la déficience. Enfin, les cotes PANSS et Calgary Depression Scale seront obtenues.

Évaluations de base et de traitement des semaines 6 et 12 : toutes les mesures des résultats primaires et secondaires seront obtenues lors des visites à la clinique de référence (survenant dans la semaine suivant l'évaluation de dépistage) et à la fin de l'essai de traitement (point de temps de 12 semaines) . Certaines des mesures de résultats seront obtenues lors d'une visite à la clinique au bout de 6 semaines au cours de l'essai de traitement. Les sujets arriveront à la clinique entre 8h00 et 10h00 pour chacune de ces visites où ils recevront un petit-déjeuner. À Baseline, l'administration des évaluations commencera 10 minutes après la fin du petit-déjeuner. Lors des visites cliniques de 6 et 12 semaines, les évaluations commenceront 50 minutes après l'administration intranasale du traitement test (qui sera administré avant le petit-déjeuner - voir les détails ci-dessous). Les principaux critères de jugement sont les mesures de la cognition sociale (détails ci-dessous) : reconnaissance des émotions (ER-40, Eyes Test), théorie de l'esprit (Eyes Test, Brüne test), perception sociale (Trustworthiness Task) et style d'attribution (AIHQ). Les résultats secondaires (détails ci-dessous) sont le fonctionnement social (SLOF), les compétences sociales (jeux de rôle), les symptômes psychotiques (PANSS), la paranoïa (Green Paranoia Thought Scale), l'empathie (IRI), la cognition non sociale (RBANS), l'anxiété ( échelle d'anxiété sociale de Liebowitz), la dépression (Calgary Depression Rating Scale), la perception sociale (IPT-15) et les fringales (Food Craving Inventory et Night Eating Questionnaire). Bien que nous souhaitions finalement améliorer le fonctionnement social, nous reconnaissons que ce domaine pourrait être plus lent à s'améliorer que la cognition sociale, ce qui en fait un résultat secondaire plutôt que principal (et pour cette raison, nous évaluons le fonctionnement social uniquement au départ et à la semaine 12 ( fin de traitement)). Nous avons inclus la cognition non sociale dans la batterie pour évaluer si les effets du traitement sur la cognition sociale se généralisent à d'autres domaines de la cognition. Un sentiment similaire sous-tend notre inclusion des symptômes (à la fois psychotiques et généraux) dans la batterie, car la valeur de l'ergothérapie peut être améliorée si elle peut avoir un impact sur les symptômes qui pourraient finalement interférer avec l'engagement dans le traitement. Enfin, nous avons inclus l'empathie en raison de la relation avec la théorie de l'esprit.

Administration de la substance d'essai et autres procédures pendant l'essai de traitement : Pendant l'essai de traitement, les sujets s'auto-administreront des traitements d'essai deux fois par jour ; avant le petit déjeuner et avant le dîner. Chaque traitement consiste en 6 insufflations (chacune de 0,1 ml) de Syntocinon Spray (Novartis), qui contient 24 unités internationales d'OT, ou d'une solution placebo contenant tous les ingrédients de Syntocinon Spray sauf OT. Des flacons de traitement de test étiquetés en aveugle seront distribués selon un schéma de randomisation permuté en blocs de 4, stratifiés par sexe, car l'ocytocine a souvent des effets différents chez les hommes et les femmes, chez les animaux et chez les humains. Les sujets s'administreront eux-mêmes les traitements de test à partir de flacons de pulvérisation de 60 ml (éjectant 0,1 ml par pulvérisation) contenant initialement 35 ml de substance de test. Chaque flacon contient suffisamment de solution pour 3 semaines d'auto-administration. Les sujets recevront leur premier flacon de traitement de test juste après la fin des évaluations lors de la visite de base à la clinique. Ils recevront des instructions sur l'auto-administration intranasale et l'entretien des flacons de test à ce moment-là et recevront des instructions écrites sur ces questions. Ils prendront leur première dose test intranasale sous l'observation d'infirmières de recherche avant de quitter la clinique. Avant de quitter la clinique, les sujets recevront une carte avec la date de leur rendez-vous de retour dans une semaine.

Les sujets retourneront à la clinique aux points de temps de 2, 6, 9 et 12 semaines pendant la période de traitement. Lors des visites de 2 et 9 semaines, les sujets auront une brève visite avec un clinicien de l'étude qui évaluera les effets secondaires, effectuera un examen de l'état mental, administrera le PANSS et le CGI. Des tests de grossesse urinaires ponctuels seront également effectués lors des visites de 2 et 9 semaines. Au départ, à 6 et 12 semaines, les sujets arriveront à la clinique entre 8h00 et 10h00, après avoir jeûné pendant la nuit. Avant de prendre le petit-déjeuner, des mesures de poids et de signes vitaux seront obtenues ainsi que des échantillons de sang et d'urine. Le sang prélevé au départ sera utilisé pour mesurer le glucose et les lipides sériques et l'urine sera utilisée pour dépister la grossesse chez les femmes et pour le dépistage des drogues chez tous les sujets. Les échantillons de sang et d'urine obtenus aux points temporels de 6 et 12 semaines seront utilisés pour les mêmes mesures obtenues lors de la visite de dépistage. L'ECG sera également répété aux points de temps de 6 et 12 semaines. Avant le petit-déjeuner lors des visites ponctuelles de 6 et 12 semaines, les sujets s'auto-administreront leur dose du matin tout en étant observés par une infirmière de recherche pour s'assurer que le processus se déroule correctement. Pour obtenir du plasma pour un dosage ultérieur des concentrations d'OT, le sang sera prélevé 40 minutes après la dose de test du matin dans un tube sous vide EDTA réfrigéré qui sera immédiatement placé dans un bain de glace et centrifugé dans les 20 minutes. Les échantillons de plasma seront stockés à des températures ultra basses. Les niveaux d'OT peuvent refléter la variabilité individuelle de l'absorption et du métabolisme de l'OT et seront une covariable dans les analyses statistiques.

À partir de 50 minutes après la dose test du matin (points temporels de traitement de 6 et 12 semaines), les mesures primaires et secondaires seront réadministrées.

Les sujets apporteront leur flacon de traitement de test utilisé lors des visites à la clinique à 2, 6, 9 et 12 semaines pendant l'essai de traitement. Aux points temporels de 2, 6 et 9 semaines, les sujets recevront un nouveau flacon de pulvérisation intranasale de traitement de test à partir duquel ils continueront à s'auto-administrer deux fois par jour jusqu'à la prochaine visite. Les sujets peuvent recevoir deux flacons lors de la visite de deux semaines pour s'assurer qu'ils ont suffisamment de médicaments à l'étude jusqu'à leur visite de la semaine 6.

Les sujets seront appelés pendant deux jours après la visite de référence pour leur rappeler de prendre leurs médicaments à l'étude. Ils seront ensuite appelés chaque semaine pour des rappels pour le reste de l'étude (combinés avec un appel de vérification).

Plan de randomisation : Le statisticien (Dr. Hamer) générera un plan de randomisation pour randomiser 27 sujets pour un traitement OT et 27 sujets pour un traitement placebo en utilisant PROC PLAN dans SAS Version 9.2. Nous utiliserons une taille de bloc de 4 au sein de chaque sexe afin que la randomisation de 4 sujets dans les deux groupes soit égalisée. Le statisticien exportera ensuite le plan de randomisation vers une feuille de calcul, que le gestionnaire de données importera sous forme de tableau dans le système de gestion des données de l'étude.

Lorsqu'un sujet doit être randomisé, un enquêteur autorisé (les systèmes de gestion de données que nous concevons permettent différents niveaux de fonctionnement pour chaque enquêteur) qui n'a pas besoin d'être mis en aveugle obtiendra le numéro de randomisation du système de gestion de données. Cet enquêteur autorisé contactera ensuite le service de médicaments expérimentaux pour leur donner le numéro de randomisation et récupérera le médicament approprié auprès du service de médicaments expérimentaux.

Sources des traitements d'essai : Le Dr Pedersen bénéficie d'une exemption IND (#77 774) de la FDA pour traiter les patients atteints de schizophrénie avec un spray OT intranasal obtenu auprès de pharmacies étrangères. L'exemption IND est nécessaire car le spray OT intranasal (Syntocinon Spray) n'a pas été commercialisé aux États-Unis depuis 1997, lorsque Novartis a laissé l'approbation du produit par la FDA expirer pour des raisons financières (le produit n'était pas prescrit assez fréquemment dans ce pays pour justifier le coût de maintenir l'approbation de la FDA). Les flacons de Syntocinon Spray (5 ml) se commandent au besoin dans une pharmacie internationale. Triangle Compounding Pharmacy (Cary, Caroline du Nord) prépare chaque flacon de pulvérisation intranasale contenant 35 ml de solution OT en décantant sept flacons de pulvérisation de Syntocinon de 5 ml dans un flacon de pulvérisation de 60 ml. Triangle Compounding prépare également des flacons de pulvérisation identiques de 60 ml contenant 35 ml d'une solution placebo contenant les mêmes ingrédients que Syntocinon Spray, à l'exception de l'OT. OT dans Syntocinon Spray reste stable pendant au moins 1 mois à température ambiante.

Surveillance et amélioration de l'observance : la modification du poids du flacon de pulvérisation de 60 ml au cours de chaque 3 à 4 semaines de traitement d'essai sera utilisée pour surveiller l'observance du sujet. Chaque insufflation (0,1 ml) doit diminuer le poids du flacon de 0,1 gramme. Les sujets seront appelés chaque matin de la semaine pour leur rappeler de prendre leur traitement de test intranasal. Moins de 75 % de la diminution anticipée du poids du flacon peut être un motif d'arrêt de l'étude, en particulier si elle se produit plus d'une fois.

Surveillance de la sécurité : les tests de laboratoire, les électrocardiogrammes et les signes vitaux seront obtenus aux points temporels de 6 et 12 semaines. Des anomalies ou des événements indésirables peuvent entraîner l'exclusion de toute participation ultérieure. Les échelles Barnes, Simpson-Angus et AIMS ainsi qu'une liste de contrôle générale des effets secondaires aideront à une évaluation approfondie des effets secondaires.

Évaluation médicale Dépistage : lors de la visite initiale à la clinique et après avoir donné leur consentement éclairé, les antécédents psychiatriques et médicaux des sujets potentiels seront examinés, des examens physiques seront effectués, des électrocardiogrammes et du sang et de l'urine seront prélevés pour le CBC, les électrolytes, les tests de la fonction hépatique/rénale, la TSH, glucose, UA, test de grossesse et dépistage de drogue.

Au départ et pendant l'essai de traitement : un ensemble complet de valeurs de laboratoire, d'électrocardiogrammes et de signes vitaux seront obtenus lors des visites à la clinique à 6 et 12 semaines pendant la période de traitement du test (les mesures de la glycémie et des lipides sériques seront également obtenues au départ). Les sujets seront à jeun depuis minuit et n'auront pas encore pris leur dose de test du matin lorsque leur sang sera prélevé et leur urine recueillie peu de temps après leur arrivée pour les visites cliniques de base, de la semaine 6 et de la semaine 12. L'exécution de tests de laboratoire sur des échantillons de sang et d'urine obtenus à jeun, à ces moments-là, est optimale pour une détection rapide des effets négatifs du traitement OT sur la physiologie des sujets. Il peut également fournir des informations préliminaires sur l'influence de l'OT sur les effets métaboliques indésirables des médicaments antipsychotiques atypiques que la plupart des sujets prendront tout au long de la période d'étude. Les signes vitaux seront répétés 2 heures après que les sujets auront pris leur dose test intranasale du matin aux points temporels de 6 et 12 semaines. Des tests de grossesse urinaires ponctuels seront obtenus lors du dépistage, de la ligne de base et des visites à la clinique des semaines 2, 6, 9 et 12 pendant l'essai de traitement.

Mesures de la cognition sociale (résultats principaux) La tâche de reconnaissance des émotions-40 (ER-40, Kohler et al 2004) se compose de 40 visages présentés séquentiellement sur un écran d'ordinateur avec les choix d'évaluer le visage comme heureux, triste, en colère, peur ou pas d'émotion. Il utilise des images faciales diversifiées sur le plan racial et ethnique et constitue une mesure psychométriquement solide de la cognition sociale dans cette population clinique (Carter et al 2009).

La tâche Brüne Theory of Mind Stories (Brüne 2003) implique une série de 6 séries de 4 images de dessins animés qui illustrent les interactions entre deux ou plusieurs individus. Le sujet est invité à réorganiser les images, initialement présentées dans une séquence illogique, dans un ordre qui transmet une histoire logique. La période de temps que le sujet prend pour accomplir la tâche et la précision du séquençage sont enregistrées. Ensuite, une fois que le sujet a correctement organisé les images (ce qui est fait par l'examinateur si la réponse du sujet est incorrecte), on lui pose des questions sur les propres croyances des personnages de dessins animés et sur les croyances des autres personnages des dessins animés. Les interprétations du sujet des croyances des personnages sont notées comme correctes ou incorrectes.

Le test Reading the Mind in the Eyes (Eyes Test, Baron-Cohen et al 2001) se compose de 36 photographies et les participants sont invités à deviner l'état mental (c. ce que la personne pense ou ressent) parmi 4 mots au choix. Les participants reçoivent un élément de pratique pour s'assurer qu'ils comprennent la tâche. Chaque région oculaire est présentée sur une carte de notes ou est affichée sur un écran d'ordinateur avec les quatre états mentaux au choix affichés aux quatre coins de la carte ou de l'écran de l'ordinateur (un mot cible et trois mots en aluminium). Il n'y a aucune contrainte de temps dans le choix de l'état mental. Un glossaire des états mentaux est mis à disposition si les participants ne sont pas sûrs du sens d'un mot. La performance est mesurée par le nombre de visages correctement discriminés.

La tâche de confiance (Adolphs et al 1998) est composée de 42 visages de personnes inconnues. Les participants verront chaque image individuellement (sur un écran d'ordinateur) et seront invités à évaluer dans quelle mesure ils feraient confiance à cette personne (c'est-à-dire avec leur argent ou leur vie) sur une échelle de 7 points, allant de -3 (très peu fiable ) à +3 (très digne de confiance).

Le questionnaire sur l'hostilité des intentions ambiguës (AIHQ, Combs et al 2007) est composé de 15 courtes vignettes qui reflètent des événements négatifs dont l'intentionnalité varie (c'est-à-dire des intentions évidentes, accidentelles et ambiguës). Les participants sont invités à lire chaque vignette, à imaginer le scénario qui lui arrive (par exemple, "Vous passez devant un groupe d'adolescents dans un centre commercial et vous les entendez commencer à rire"), et à écrire la raison pour laquelle l'autre la personne (ou les personnes) a agi de cette façon envers elle (comme moyen de mesurer les attributions). Deux évaluateurs indépendants codent ensuite cette réponse écrite dans le but de calculer un "biais d'hostilité". Le participant évalue ensuite, sur des échelles de Likert, si l'autre personne (ou les autres personnes) a effectué l'action exprès (ancrée par [1], définitivement non, et [6], définitivement oui), à quel point cela la mettrait en colère (ancré par [1], pas du tout en colère, et [5], très en colère), et combien ils blâmeraient l'autre personne (ou les personnes) (ancré par [1], pas du tout, et [5], beaucoup). Enfin, le participant est invité à écrire comment il/elle réagirait à la situation, qui est ensuite codée par 2 évaluateurs indépendants pour calculer un « indice d'agression ».

Mesures de la fonction sociale (résultats secondaires) L'échelle des niveaux spécifiques de fonctionnement est un questionnaire de 30 éléments qui s'est récemment révélé être une excellente mesure du fonctionnement social et général dans le monde réel. Le questionnaire comporte 2 sous-sections sur le fonctionnement social (relations interpersonnelles, acceptabilité sociale) et 2 sous-sections sur les compétences de vie communautaire (activités, compétences professionnelles). Une version est complétée par le sujet et une autre est complétée par un informateur, qui répondra aux critères suivants : a) n'a pas de trouble psychotique, b) est alphabétisé, c) connaît le sujet depuis au moins 1 an, et d ) passe régulièrement du temps avec le sujet (par exemple, travailleur social, clinicien, membre de la famille, soignant). Après avoir donné un consentement éclairé, ces critères seront passés en revue avec chaque informateur potentiel. Les informateurs seront rémunérés pour chaque questionnaire rempli. Le questionnaire de l'informateur demande dans quelle mesure il/elle connaît le participant concerné. Chaque item est noté sur une échelle de Likert en 5 points avec des ancres décrivant la fréquence du comportement et/ou le niveau d'indépendance du patient. Pour que les informateurs comprennent chaque élément du SLOF, cet instrument sera administré par un membre de l'équipe de recherche à l'informateur, soit en personne, soit, si cela est plus pratique, par téléphone.

Le test de compétence sociale consiste en deux jeux de rôle de 90 secondes. Le premier jeu de rôle est une conversation non structurée dans laquelle le complice de recherche joue le rôle d'un nouveau voisin avec qui le sujet est chargé d'engager la conversation. Dans le deuxième jeu de rôle, le complice de recherche joue un ami contrarié que le sujet est chargé d'essayer de consoler. Les jeux de rôle sont enregistrés et ensuite notés pour les compétences conversationnelles (par ex. compétences sociales globales; affecter; le contenu de la parole, etc.) et la capacité à percevoir la détresse chez les autres (par exemple, l'empathie émotionnelle ; l'empathie cognitive). Nous avons utilisé des jeux de rôle similaires dans le passé.

The Cyberball Task est un jeu de lancer de balle informatisé qui étudie les effets d'être favorisé et/ou ostracisé sur quatre besoins fondamentaux ; appartenance, contrôle, estime de soi et existence significative.

La tâche de perception interpersonnelle (IPT-15) est une tâche vidéo qui mesure la perception non verbale. Il consiste en une vidéo de 15 scènes brèves (28-122 secondes) accompagnées d'une question avec deux ou trois réponses possibles, permettant au sujet de "décoder" quelque chose d'important sur les personnes dans les scènes.

Mesures d'empathie et de motivation (résultats secondaires) L'indice de réactivité interpersonnelle de l'empathie est une mesure d'auto-évaluation de l'empathie cognitive et affective. L'IRI se compose de 28 éléments où les participants évaluent dans quelle mesure chaque élément les décrit à l'aide d'une échelle à cinq points. Les 28 items donnent quatre sous-échelles : la prise de perspective (PT), la préoccupation empathique (EC), le fantasme (F) et la détresse personnelle (PD). La sous-échelle PT mesure la tendance à adopter le point de vue d'un autre (par exemple, "J'essaie parfois de mieux comprendre mes amis en imaginant à quoi ressemblent les choses de leur point de vue"). La sous-échelle EC mesure les sentiments de sympathie et d'intérêt pour les autres (par exemple, "J'ai souvent des sentiments tendres et inquiets pour les personnes moins chanceuses que moi"). La sous-échelle F mesure la capacité à s'imaginer dans le rôle d'un personnage fictif dans des livres (par exemple, "Quand je lis une histoire ou un roman intéressant, j'imagine ce que je ressentirais si les événements de l'histoire m'arrivaient." ). La sous-échelle PD mesure les sentiments personnels d'anxiété et de malaise dans des contextes interpersonnels (par exemple, "Être dans une situation émotionnelle tendue me fait peur"). L'IRI a déjà été utilisé pour évaluer l'empathie autodéclarée chez les personnes atteintes de schizophrénie.

Mesures cognitives non sociales (résultat secondaire) La batterie répétable pour l'évaluation de l'état neuropsychologique sera administrée pour mesurer les capacités cognitives telles que : mémoire immédiate, mémoire différée, visuo-spatiale, langage et attention. L'évaluation prend environ 20 à 25 minutes et sera administrée par un assistant de recherche qualifié. Le RBANS nous permettra de déterminer la relation entre les capacités neurocognitives et les capacités cognitives sociales, en particulier en ce qui concerne la précision de la théorie des tests mentaux et la perception des émotions.

Mesures psychiatriques (résultats secondaires) L'échelle des symptômes positifs et négatifs est une échelle de 30 éléments sur laquelle un intervieweur évalue le sujet en fonction de la gravité des symptômes psychotiques positifs et négatifs, et généraux et des symptômes après avoir posé une série standard de questions. Les éléments sont notés sur une échelle de 1 (absent) à 7 (sévère) et donnent cinq scores échelonnés : symptômes positifs, symptômes négatifs, humeur dysphorique, activation et préoccupation autistique.

L'échelle de pensée de la paranoïa verte se compose de deux échelles de 16 éléments pour évaluer les idées de référence sociale et de persécution.

L'échelle de gravité des impressions cliniques globales (CGI) est une échelle largement utilisée dans la recherche sur la schizophrénie pour des évaluations répétées de la psychopathologie globale. Le CGI-S est une échelle de Likert unique évaluant la gravité de la psychopathologie au moment de l'évaluation sur une échelle de 1 (normal, pas malade) à 7 (très gravement malade). Les patients sont évalués sur la base de l'expérience clinique totale de l'évaluateur.

L'échelle d'évaluation de la dépression de Calgary est une mesure de la dépression évaluée par un intervieweur pour les personnes atteintes de schizophrénie.

L'échelle d'anxiété sociale de Liebowitz est un questionnaire qui répertorie 24 situations sociales sur lesquelles le sujet évalue (0-3) le degré de peur/d'anxiété qu'il éprouverait et combien il/elle éviterait chaque situation (0-3).

Autres mesures Questionnaires sur les fringales et les repas nocturnes. Les médicaments antipsychotiques atypiques (que la plupart des sujets prendront) augmentent l'appétit et peuvent contribuer à la prise de poids. L'ocytocine est connue pour affecter la prise alimentaire chez les animaux. Par conséquent, nous incluons ces mesures qui ont été utilisées dans des études antérieures sur la prise de poids/changement d'appétit chez les patients prenant des médicaments antipsychotiques atypiques.