Лечение окситоцином социально-когнитивного и функционального дефицита при шизофрении (OTS-12WK)

Обзор процедур: все процедуры будут проводиться в амбулаторной клинике Центра клинических и трансляционных исследований больниц UNC (CTRC) или в амбулаторном Центре психиатрических исследований Северной Каролины (NCPRC), специализированной программе Центра передового опыта в области сообщества Университета Северной Каролины. Психическое здоровье в Роли, Северная Каролина. За исключением скрининга, все визиты в клинику начинаются с 08:00 до 10:00, а субъекты голодают с полуночи. Примерно через 10 минут после поступления в клинику у испытуемых будет измерен вес и жизненные показатели, после чего будут взяты образцы крови и мочи. Затем будет подан завтрак. Через регулярные промежутки времени во время каждого визита в клинику испытуемым давали отдохнуть в течение 15-20 минут. Обед также будет обеспечен для испытуемых.

Скрининговая оценка: во время первоначального визита в клинику и после предоставления информированного согласия будут рассмотрены психиатрические и медицинские истории предполагаемых субъектов, проведены физические осмотры, сняты ЭКГ и собраны кровь и моча для полного анализа крови (CBC), электролитов, функции печени / почек. анализы, ТТГ, глюкоза, анализ мочи (UA), тест на беременность и скрининг мочи на наркотики (UDS). Структурированное клиническое интервью для DSM-IV будет проводиться для подтверждения диагноза, если он не был зарегистрирован в течение последних двух лет. WRAT будет проводиться для определения способности к чтению, а также теста «Чтение мыслей глазами» (Eyes Test), чтобы определить, соответствуют ли субъекты критерию социального познания для нарушения. Наконец, будут получены рейтинги PANSS и шкалы депрессии Калгари.

Исходный уровень и оценки на 6-й и 12-й неделях лечения: все первичные и вторичные показатели исхода будут получены во время визитов в клинику на исходном уровне (происходит в течение 1 недели после скрининговой оценки) и в конце лечебного испытания (12-недельный момент времени). . Некоторые показатели результатов будут получены при посещении клиники через 6 недель во время испытания лечения. Субъекты будут прибывать в клинику с 8:00 до 10:00 для каждого из этих посещений, где им будут давать завтрак. На исходном уровне введение оценок начнется через 10 минут после завершения завтрака. При визитах в клинику через 6 и 12 недель оценка начнется через 50 минут после интраназального введения тестируемого препарата (которое будет даваться перед завтраком — подробности см. ниже). Основными результатами являются меры социального познания (подробности ниже): распознавание эмоций (ER-40, тест на зрение), теория разума (тест на зрение, тест Брюне), социальное восприятие (задача на доверие) и атрибутивный стиль (AIHQ). Вторичными результатами (подробности ниже) являются социальное функционирование (SLOF), социальные навыки (ролевые игры), психотические симптомы (PANSS), паранойя (Зеленая шкала паранойи), эмпатия (IRI), несоциальное познание (RBANS), тревога ( шкала социальной тревожности Либовица), депрессия (оценочная шкала депрессии Калгари), социальное восприятие (IPT-15) и тяга к еде (опросник пищевой тяги и опросник ночного питания). Хотя мы в конечном счете хотим улучшить социальное функционирование, мы признаем, что эта область может улучшаться медленнее, чем социальное познание, что делает его вторичным, а не первичным результатом (и по этой причине мы оцениваем социальное функционирование только на исходном уровне и на 12-й неделе). окончание лечения)). Мы включили несоциальное познание в батарею, чтобы оценить, распространяется ли воздействие лечения на социальное познание на другие области познания. Аналогичное мнение лежит в основе нашего включения симптомов (как психотических, так и общих) в батарею, поскольку ценность ОТ может быть повышена, если она может воздействовать на симптомы, которые в конечном итоге могут помешать участию в лечении. Наконец, мы включили эмпатию из-за связи с теорией разума.

Введение тестируемого вещества и другие процедуры во время испытания лечения: во время испытания лечения субъекты будут самостоятельно вводить тестируемое лечение два раза в день; перед завтраком и перед ужином. Каждая процедура состоит из 6 инсуффляций (каждая по 0,1 мл) спрея Syntocinon Spray (Novartis), который содержит 24 международных единицы OT, или раствора плацебо, содержащего все ингредиенты спрея Syntocinon, кроме OT. Флаконы с тест-лечением с слепой маркировкой будут выдаваться в соответствии со схемой рандомизации, разделенной на блоки по 4, стратифицированные по полу, поскольку окситоцин часто оказывает различное действие на мужчин и женщин, животных и людей. Субъекты будут самостоятельно вводить тестовые препараты из 60-мл флаконов со спреем (выбрасывая 0,1 мл на спрей), первоначально содержащих 35 мл тестируемого вещества. Каждый флакон содержит достаточно раствора для самостоятельного приема на 3 недели. Субъекты получат свой первый флакон тестового препарата сразу после завершения оценки во время базового визита в клинику. В это время они будут проинструктированы о самостоятельном интраназальном введении и уходе за тестовыми флаконами, а также получат письменные инструкции по этим вопросам. Перед тем, как покинуть клинику, они примут свою первую интраназальную тестовую дозу под наблюдением медицинских сестер-исследователей. Перед тем, как покинуть клинику, испытуемым будет выдана карточка с датой их повторного приема через неделю.

Субъекты вернутся в клинику через 2, 6, 9 и 12 недель в течение периода лечения. Во время посещений через 2 и 9 недель субъекты будут иметь краткое посещение врача-исследователя, который оценит побочные эффекты, проведет обследование психического статуса, проведет PANSS и CGI. При визитах на 2-й и 9-й неделях также будут проводиться точечные тесты мочи на беременность. На исходном уровне, через 6 и 12 недель субъекты прибудут в клинику между 8:00 и 10:00 утра, проголодавшись в течение ночи. Перед завтраком будут проведены измерения веса и основных показателей жизнедеятельности, а также образцы крови и мочи. Кровь, собранная на исходном уровне, будет использоваться для измерения уровня глюкозы и липидов в сыворотке, а моча будет использоваться для скрининга на беременность у женщин и для скрининга на наркотики у всех субъектов. Образцы крови и мочи, полученные в 6- и 12-недельные сроки, будут использоваться для тех же показателей, что и при скрининговом посещении. ЭКГ также будет повторена через 6 и 12 недель. Перед завтраком во время посещений через 6 и 12 недель субъекты будут самостоятельно вводить утреннюю дозу под наблюдением медсестры-исследователя, чтобы убедиться, что процесс выполняется правильно. Чтобы получить плазму для последующего анализа концентраций OT, кровь будет взята через 40 минут после утренней тестовой дозы в охлажденную пробирку EDTA vacutainer, которая будет немедленно помещена в баню со льдом и центрифугирована в течение 20 минут. Образцы плазмы будут храниться при сверхнизких температурах. Уровни ОТ могут отражать индивидуальную вариабельность всасывания и метаболизма ОТ и будут ковариантными в статистическом анализе.

Через 50 минут после утренней тестовой дозы (6 и 12-недельные временные точки лечения) первичные и вторичные меры будут применяться повторно.

Субъекты будут приносить свой использованный флакон с тестируемым лекарством на визиты в клинику через 2, 6, 9 и 12 недель во время испытания лечения. На 2-й, 6-й и 9-й неделе испытуемым будет выдан новый флакон с интраназальным спреем для тестового лечения, из которого они будут продолжать самостоятельное введение два раза в день до следующего визита. Субъектам могут быть выданы два флакона во время двухнедельного визита, чтобы убедиться, что у них достаточно исследуемого препарата до визита на 6-й неделе.

Субъектов будут вызывать в течение двух дней после исходного визита, чтобы напомнить им о необходимости принимать исследуемое лекарство. Затем им будут звонить еженедельно для напоминаний об оставшейся части исследования (в сочетании с контрольным звонком).

План рандомизации: статистик (д-р. Hamer) создаст план рандомизации для рандомизации 27 субъектов для лечения OT и 27 субъектов для лечения плацебо с использованием PROC PLAN в SAS версии 9.2. Мы будем использовать размер блока 4 для каждого пола, чтобы рандомизация каждого 4 субъекта в две группы была одинаковой. Затем статистик экспортирует план рандомизации в электронную таблицу, которую менеджер данных импортирует в виде таблицы в систему управления данными исследования.

Когда субъект должен быть рандомизирован, уполномоченный исследователь (системы управления данными, которые мы разрабатываем, допускают разные уровни функционирования для каждого исследователя), который не нуждается в ослеплении, получит номер рандомизации из системы управления данными. Этот уполномоченный исследователь затем свяжется со службой по исследованию наркотиков, чтобы сообщить им номер рандомизации, и получить соответствующее лекарство от службы по исследованию наркотиков.

Источники тестового лечения: д-р Педерсен имеет освобождение от IND (№ 77 774) от FDA для лечения пациентов с шизофренией интраназальным спреем OT, приобретенным в зарубежных аптеках. Освобождение от IND необходимо, поскольку интраназальный спрей OT (Syntocinon Spray) не продавался в США с 1997 года, когда Novartis допустила аннулирование одобрения FDA продукта по финансовым причинам (в этой стране продукт не назначался достаточно часто, чтобы оправдать его стоимость). сохранения одобрения FDA). Флаконы Syntocinon Spray (5 мл) заказываются по мере необходимости в международной аптеке. Triangle Compounding Pharmacy (Кэри, Северная Каролина) готовит каждый флакон для интраназального спрея, содержащий 35 мл раствора OT, декантируя семь флаконов с спреем Syntocinon по 5 мл во флакон для спрея на 60 мл. Triangle Compounding также готовит идентичные флаконы для спрея объемом 60 мл, содержащие 35 мл раствора плацебо, который содержит те же ингредиенты, что и спрей Syntocinon, за исключением OT. OT в Syntocinon Spray остается стабильным в течение как минимум 1 месяца при комнатной температуре.

Мониторинг и повышение соблюдения: изменение веса 60 мл флакона спрея в течение каждых 3-4 недель тестового лечения будет использоваться для контроля за соблюдением субъекта. Каждая инсуффляция (0,1 мл) должна уменьшать вес флакона на 0,1 грамма. Субъектам будут звонить каждое утро в будний день, чтобы напомнить им о проведении интраназального тестового лечения. Снижение веса флакона менее чем на 75 % может быть основанием для прекращения исследования, особенно если оно происходит более одного раза.

Мониторинг безопасности: Лабораторные анализы, ЭКГ и основные показатели жизнедеятельности будут получены через 6 и 12 недель. Отклонения от нормы или нежелательные явления могут привести к исключению из дальнейшего участия. Шкалы Барнса, Симпсона-Ангуса и AIMS, а также контрольный список общих побочных эффектов помогут в тщательной оценке побочных эффектов.

Медицинская оценка Скрининг: во время первоначального визита в клинику и после получения информированного согласия будут рассмотрены психиатрические и медицинские истории предполагаемых субъектов, проведены физические осмотры, снята ЭКГ и собраны кровь и моча для общего анализа крови, электролитов, тестов функции печени / почек, ТТГ, глюкоза, UA, тест на беременность и скрининг на наркотики.

На исходном уровне и во время пробного лечения: обширный набор лабораторных показателей, ЭКГ и показателей жизнедеятельности будет получен во время визитов в клинику через 6 и 12 недель в течение периода тестового лечения (измерения уровня глюкозы и липидов в сыворотке также будут получены на исходном уровне). Субъекты будут голодать с полуночи и еще не примут свою утреннюю тестовую дозу, когда их кровь и моча будут собраны вскоре после того, как они прибудут на базовые визиты в клинику, а также на 6-ю и 12-ю неделю. Проведение лабораторных анализов образцов крови и мочи, полученных натощак, в эти моменты времени является оптимальным для быстрого выявления негативного влияния лечения ОТ на физиологию субъектов. Он также может предоставить предварительную информацию о влиянии ОТ на неблагоприятные метаболические эффекты атипичных антипсихотических препаратов, которые большинство испытуемых будут принимать в течение всего периода исследования. Показатели жизнедеятельности будут повторяться через 2 часа после того, как субъекты примут свою утреннюю интраназальную тестовую дозу в моменты времени 6 и 12 недель. Тесты мочи на беременность будут получены при скрининге, на исходном уровне и на 2, 6, 9 и 12 неделях визитов в клинику во время пробного лечения.

Показатели социального познания (основные результаты) Задача «Распознавание эмоций-40» (ER-40, Kohler et al 2004) состоит из 40 лиц, последовательно представленных на экране компьютера, с возможностью выбора оценки лица как счастливого, грустного, гневного, страха или без эмоций. В нем используются расово и этнически разные изображения лиц, и он является психометрически надежным показателем социального познания в этой клинической популяции (Carter et al 2009).

Задание Брюне «Теория мысленных историй» (Brüne 2003) включает серию из 6 наборов из 4 мультипликационных картинок, иллюстрирующих взаимодействие между двумя или более людьми. Испытуемому предлагается переставить картинки, изначально представленные в нелогичной последовательности, в порядке, передающем логическую историю. Фиксируется период времени, который требуется испытуемому для выполнения задания, и точность последовательности. Затем, после того, как испытуемый правильно упорядочивает картинки (что делает экзаменатор, если ответ испытуемого неверен), испытуемому задают вопросы о собственных убеждениях героев мультфильмов и убеждениях других персонажей мультфильмов. Интерпретации субъектом убеждений персонажей оцениваются как правильные или неправильные.

Тест «Чтение мыслей по глазам» (Eyes Test, Baron-Cohen et al 2001) состоит из 36 фотографий, и участников просят угадать психическое состояние (т.е. что человек думает или чувствует) из 4 слов выбора. Участникам дается практическое задание, чтобы убедиться, что они понимают задачу. Каждая область глаза представлена ​​на карточке для заметок или отображается на экране компьютера с четырьмя выбранными психическими состояниями, показанными в четырех углах карточки или экрана компьютера (одно целевое слово и три слова из фольги). В выборе психического состояния нет временных ограничений. Глоссарий психических состояний доступен, если участники не уверены в значении слова. Производительность измеряется количеством правильно распознанных лиц.

Задание на надежность (Adolphs et al 1998) состоит из 42 лиц незнакомых людей. Участникам покажут каждое изображение отдельно (на мониторе компьютера) и попросят оценить, насколько они доверяют этому человеку (т. е. своими деньгами или своей жизнью) по 7-балльной шкале от -3 (очень ненадежно ) до +3 (очень достоверно).

Анкета неоднозначных намерений и враждебности (AIHQ, Combs et al 2007) состоит из 15 коротких виньеток, которые отражают негативные события, которые различаются по преднамеренности (т. е. очевидные, случайные и неоднозначные намерения). Участников просят прочитать каждую виньетку, представить сценарий, происходящий с ней/ней (например, «Вы проходите мимо группы подростков в торговом центре и слышите, как они начинают смеяться»), и записать причину, по которой другой человек (или люди) действовали таким образом по отношению к ней/ему (как средство измерения атрибуции). Два независимых оценщика впоследствии кодируют этот письменный ответ с целью вычисления «предвзятости враждебности». Затем участник оценивает по шкале Лайкерта, выполнял ли другой человек (или люди) действие намеренно (привязано к [1], определенно нет и [6], определенно да), насколько он/она будет злиться из-за этого. (привязано к [1], совсем не сердит и [5], очень зол), и насколько они будут винить другого человека (или людей) (привязано к [1], совсем нет и [5], очень). Наконец, участника просят записать, как он/она отреагирует на ситуацию, которая позже кодируется двумя независимыми оценщиками для вычисления «индекса агрессии».

Показатели социальных функций (вторичные результаты) Шкала конкретных уровней функционирования представляет собой анкету из 30 пунктов, которая, как недавно было установлено, является отличным показателем социального и общего функционирования в реальном мире. Анкета состоит из 2 подразделов социального функционирования (межличностные отношения, социальная приемлемость) и 2 подразделов навыков жизни в обществе (деятельность, рабочие навыки). Одну версию заполняет испытуемый, а другую — информатор, который отвечает следующим критериям: а) не страдает психотическим расстройством, б) грамотен, в) знает испытуемого не менее 1 года, г ) регулярно проводит время с субъектом (например, медицинский работник, клиницист, член семьи, опекун). После предоставления информированного согласия эти критерии будут рассмотрены с каждым потенциальным информатором. Информантам будет выплачиваться вознаграждение за каждую заполненную анкету. Анкета информанта спрашивает, насколько хорошо она/он знает пострадавшего участника. Каждый пункт оценивается по 5-балльной шкале Лайкерта с якорями, описывающими частоту поведения и/или уровень независимости пациента. Чтобы информанты понимали каждый пункт SLOF, член исследовательской группы вводит этот инструмент информанту либо лично, либо, если это более удобно, по телефону.

Тест на социальную компетентность состоит из двух 90-секундных ролевых игр. Первая ролевая игра представляет собой неструктурированный разговор, в котором сообщник-исследователь играет роль нового соседа, с которым испытуемому предлагается завязать разговор. Во второй ролевой игре сообщник-исследователь играет расстроенного друга, которого субъекту поручено попытаться утешить. Ролевые игры записываются, а затем оцениваются разговорные навыки (например, общие социальные навыки; оказывать воздействие; содержание речи и т. д.) и способность воспринимать страдания других (например, эмоциональная эмпатия; когнитивная эмпатия). Мы использовали подобные ролевые игры в прошлом.

Задача «Кибербол» — это компьютеризированная игра с бросанием мяча, в которой исследуются последствия привилегированности и/или остракизма для четырех основных потребностей; принадлежность, контроль, самооценка и осмысленное существование.

Задание на межличностное восприятие (IPT-15) — это видеозадание, которое измеряет невербальное восприятие. Он состоит из видео из 15 коротких сцен (28-122 секунды) с вопросом с двумя или тремя возможными ответами, что позволяет испытуемому «расшифровать» что-то важное о людях в сценах.

Показатели эмпатии и мотивации (вторичные результаты) Индекс межличностной реактивности эмпатии представляет собой самоотчетную меру когнитивной и аффективной эмпатии. IRI состоит из 28 пунктов, где участники оценивают, насколько хорошо каждый пункт описывает их, используя пятибалльную шкалу. 28 пунктов дают четыре субшкалы: восприятие перспективы (PT), эмпатическая забота (EC), фантазия (F) и личный дистресс (PD). Подшкала PT измеряет склонность принимать чужую точку зрения (например, «Иногда я пытаюсь лучше понять своих друзей, представляя, как все выглядит с их точки зрения»). Подшкала EC измеряет чувства сочувствия и заботы о других (например, «Я часто испытываю нежные, обеспокоенные чувства к людям, которым повезло меньше, чем мне»). Подшкала F измеряет способность представить себя в роли вымышленного персонажа книги (например, «Когда я читаю интересный рассказ или роман, я представляю, как бы я себя чувствовал, если бы события рассказа происходили со мной». ). Подшкала PD измеряет личные чувства тревоги и беспокойства в межличностных отношениях (например, «Нахождение в напряженной эмоциональной ситуации пугает меня»). IRI ранее использовался для оценки самооценки эмпатии у людей с шизофренией.

Несоциальные когнитивные показатели (вторичный результат) Повторяемая батарея для оценки нейропсихологического статуса будет применяться для измерения когнитивных способностей, таких как: немедленная память, отсроченная память, зрительно-пространственные, языковые и внимание. Оценка занимает около 20-25 минут и проводится обученным научным сотрудником. RBANS позволит нам определить взаимосвязь между нейрокогнитивными способностями и социальными когнитивными способностями, особенно в отношении точности теории тестирования сознания и восприятия эмоций.

Психиатрические показатели (вторичные результаты) Шкала положительных и отрицательных симптомов представляет собой шкалу из 30 пунктов, по которой интервьюер оценивает субъект по тяжести положительных и отрицательных психотических симптомов, а также общих симптомов и симптомов после задания стандартной серии вопросов. Пункты оцениваются по шкале от 1 (отсутствует) до 7 (тяжелая) и дают пять баллов по шкале: положительные симптомы, отрицательные симптомы, дисфорическое настроение, активация и аутистическая озабоченность.

Зеленая шкала паранойи состоит из двух шкал из 16 пунктов для оценки идей социального отношения и преследования.

Шкала тяжести общих клинических впечатлений (CGI) широко используется в исследованиях шизофрении для повторных оценок общей психопатологии. CGI-S представляет собой единую шкалу Лайкерта, оценивающую тяжесть психопатологии на момент оценки по шкале от 1 (нормальный, не болен) до 7 (очень тяжело болен). Пациенты оцениваются на основе общего клинического опыта оценщика.

Шкала оценки депрессии Калгари — это оцениваемый интервьюером показатель депрессии у людей, страдающих шизофренией.

Шкала социальной тревожности Либовица представляет собой опросник, в котором перечислены 24 социальные ситуации, в которых испытуемый оценивает (0-3), насколько сильно страх/тревога он/она будет испытывать и насколько он/она будет избегать каждой ситуации (0-3).

Другие измерения Анкеты о пристрастии к еде и ночном еде. Атипичные антипсихотические препараты (которые будет принимать большинство субъектов) повышают аппетит и могут способствовать увеличению веса. Известно, что окситоцин влияет на потребление пищи у животных. Поэтому мы включаем эти меры, которые использовались в предыдущих исследованиях увеличения веса/изменения аппетита у пациентов, принимающих атипичные нейролептики.