Oksytocinbehandling av sosiale kognitive og funksjonelle mangler ved schizofreni (OTS-12WK)

Oversikt over prosedyrer: Alle prosedyrer vil bli utført ved UNC Hospitals Clinical and Translational Research Center (CTRC) poliklinikk eller ved poliklinisk North Carolina Psychiatric Research Center (NCPRC), et spesialisert program ved University of North Carolina Center for Excellence in Community Mental helse i Raleigh, NC. Bortsett fra screening vil alle klinikkbesøk begynne mellom 0800-1000 og forsøkspersonene vil ha fastet siden midnatt. Omtrent 10 minutter etter innsjekk på klinikken, vil forsøkspersonens vekt og vitale funksjoner bli målt etterfulgt av blod- og urinprøvetaking. Deretter vil det bli servert frokost. Med jevne mellomrom under hvert klinikkbesøk vil forsøkspersonene få hvile i 15-20 minutter. Det vil også bli servert lunsj for fagene.

Screeningsvurdering: Under det første klinikkbesøket og etter å ha gitt informert samtykke, vil potensielle forsøkspersoners psykiatriske og medisinske historie bli gjennomgått, fysiske undersøkelser utført, EKG-er kjørt og blod og urin samlet inn for fullstendig blodtelling (CBC), elektrolytter, lever/nyrefunksjon tester, TSH, glukose, urinanalyse (UA), graviditetstest og undersøkelse av urinmedisin (UDS). Det strukturerte kliniske intervjuet for DSM-IV vil bli administrert for å bekrefte diagnoser hvis en ikke er registrert i løpet av de siste to årene. WRAT vil bli administrert for å bestemme leseevnen, så vel som Reading the Mind in the Eyes Test (Eyes Test) for å avgjøre om forsøkspersoner oppfyller kriteriet for sosial kognisjon for svekkelse. Til slutt vil PANSS og Calgary Depression Scale-vurderinger bli oppnådd.

Baseline- og behandlingsuke 6 og 12 vurderinger: Alle de primære og sekundære utfallsmålene vil bli oppnådd under klinikkbesøk ved baseline (oppstår innen 1 uke etter screeningvurderingen) og ved slutten av behandlingsforsøket (12 ukers tidspunkt) . Noen av utfallsmålene vil bli oppnådd ved et klinikkbesøk på 6-ukers tidspunkt under behandlingsforsøket. Forsøkspersonene vil ankomme klinikken mellom kl. 8.00 og 10.00 for hvert av disse besøkene, hvor de vil få frokost. Ved Baseline vil administrasjon av vurderinger begynne 10 minutter etter fullført frokost. Ved 6 og 12 ukers klinikkbesøk vil vurderinger begynne 50 minutter etter intranasal administrering av testbehandling (som vil bli gitt før frokost - se detaljer nedenfor). De primære resultatene er sosiale kognisjonsmål (detaljer nedenfor): emosjonsgjenkjenning (ER-40, Eyes Test), theory of mind (Eyes Test, Brüne test), sosial persepsjon (Trustworthiness Task) og attribusjonsstil (AIHQ). De sekundære resultatene (detaljer nedenfor) er sosial fungering (SLOF), sosial ferdighet (rollespill), psykotiske symptomer (PANSS), paranoia (Green Paranoia Thought Scale), empati (IRI), ikke-sosial kognisjon (RBANS), angst ( Liebowitz sosial angstskala) depresjon (Calgary Depression Rating Scale), sosial persepsjon (IPT-15) og matsug (Food Craving Inventory and Night Eating Questionnaire). Selv om vi til syvende og sist ønsker å forbedre sosial funksjon, erkjenner vi at dette domenet kan være tregere å forbedre enn sosial kognisjon, og dermed gjøre det til et sekundært snarere enn primært resultat (og av den grunn vurderer vi sosial funksjon først ved baseline og uke 12 ( slutten av behandlingen)). Vi inkluderte ikke-sosial kognisjon i batteriet for å vurdere om behandlingseffekter på sosial kognisjon generaliserer til andre kognisjonsdomener. En lignende følelse ligger til grunn for vår inkludering av symptomer (både psykotiske og generelle) i batteriet, ettersom verdien av OT kan økes hvis det kan påvirke symptomer som til slutt kan forstyrre behandlingen. Til slutt inkluderte vi empati på grunn av forholdet til teori om sinn.

Administrering av teststoff og andre prosedyrer under behandlingsforsøket: Under behandlingsforsøket vil forsøkspersonene selv administrere testbehandlinger to ganger daglig; før frokost og før middag. Hver behandling består av 6 insufflasjoner (hver 0,1 ml) Syntocinon Spray (Novartis), som inneholder 24 internasjonale enheter OT, eller placeboløsning som inneholder alle ingrediensene i Syntocinon Spray unntatt OT. Blindmerkede testbehandlingsglass vil bli dispensert etter et randomiseringsskjema permutert i blokker på 4, stratifisert etter kjønn, da oksytocin ofte har forskjellige effekter hos hanner og hunner, hos dyr og mennesker. Forsøkspersonene vil selv administrere testbehandlinger fra 60 ml sprayflasker (utløser 0,1 ml per spray) som opprinnelig inneholder 35 ml teststoff. Hvert hetteglass inneholder nok oppløsning til 3 ukers selvadministrasjon. Forsøkspersonene vil motta sitt første hetteglass med testbehandling rett etter at vurderingene er fullført ved baseline-klinikken. De vil bli instruert i intranasal selvadministrasjon og stell av testampuller på det tidspunktet og gitt skriftlige instruksjoner om disse sakene. De vil ta sin første intranasale testdose under observasjon av forskningssykepleiere før de forlater klinikken. Før de forlater klinikken vil forsøkspersonene få utdelt et kort med dato for returavtale om en uke.

Forsøkspersonene vil returnere til klinikken på tidspunktene 2, 6, 9 og 12 uker i løpet av behandlingsperioden. Ved 2- og 9-ukers besøk vil forsøkspersonene ha et kort besøk hos en studiekliniker som vil vurdere bivirkninger, utføre en mental statusundersøkelse, administrere PANSS og CGI. Svangerskapstester for punkturin vil også bli tatt ved 2 og 9 ukers besøk. Ved baseline, 6 og 12 ukers tidspunkter, vil forsøkspersonene ankomme klinikken mellom 8:00 og 10:00, etter å ha fastet over natten. Før du spiser frokost, vil vekt- og vitale tegn måles sammen med blod- og urinprøver. Blod samlet inn ved baseline vil bli brukt til å måle serumglukose og lipider, og urin vil bli brukt til å screene for graviditet hos kvinner og for medikamentscreening hos alle forsøkspersoner. Blod- og urinprøver tatt på 6- og 12-ukers tidspunkt vil bli brukt til de samme målene som ble tatt ved screeningbesøket. EKG vil også bli gjentatt ved 6- og 12-ukers tidspunkt. Før frokost ved 6- og 12-ukers besøk, vil forsøkspersonene selv administrere sin morgendose mens de observeres av en forskningssykepleier for å være sikker på at prosessen blir utført riktig. For å oppnå plasma for senere analyse av OT-konsentrasjoner, vil blod bli tappet 40 minutter etter morgentestdosen inn i et avkjølt EDTA-vakutainerrør som umiddelbart plasseres i et isbad og sentrifugeres innen 20 minutter. Plasmaprøver vil bli lagret ved ultralave temperaturer. OT-nivåer kan reflektere individuell variasjon i OT-absorpsjon og metabolisme og vil være en kovariat i statistiske analyser.

Fra og med 50 minutter etter morgentestdosen (6 og 12 ukers behandlingstidspunkter), vil primære og sekundære tiltak bli administrert på nytt.

Forsøkspersonene vil ta med sitt brukte testbehandlingsglass til klinikkbesøkene på 2, 6, 9 og 12 ukers tidspunkt under behandlingsforsøket. Ved tidspunktene 2, 6 og 9 uker vil forsøkspersonene få en ny testbehandling intranasal sprayhetteglass hvorfra de vil fortsette to ganger daglig selvadministrasjon til neste besøk. Forsøkspersonene kan få to hetteglass ved to ukers besøk for å sikre at de har nok studiemedisiner frem til besøket i uke 6.

Forsøkspersonene vil bli oppringt i to dager etter baseline-besøket for å minne dem på å ta studiemedisinen. De vil da bli oppringt ukentlig for påminnelser for resten av studiet (kombinert med innsjekkingssamtale).

Randomiseringsplan: Statistikeren (Dr. Hamer) vil generere en randomiseringsplan for randomisering av 27 personer til OT-behandling og 27 personer til placebobehandling ved bruk av PROC PLAN i SAS versjon 9.2. Vi vil bruke en blokkstørrelse på 4 innenfor hvert kjønn slik at hver 4. subjekts randomisering til de to gruppene blir utlignet. Statistikeren vil deretter eksportere randomiseringsplanen til et regneark, som dataansvarlig vil importere som en tabell inn i studiedatabehandlingssystemet.

Når et forsøksperson skal randomiseres, vil en autorisert etterforsker (datahåndteringssystemene vi designer tillater ulike funksjonsnivåer for hver etterforsker) som ikke trenger å bli blindet, få randomiseringsnummeret fra databehandlingssystemet. Denne autoriserte etterforskeren vil deretter kontakte legemiddeltjenesten for å gi dem randomiseringsnummeret, og hente riktig medisin fra legemiddeltjenesten.

Kilder til testbehandlinger: Dr. Pedersen har IND-fritak (#77 774) fra FDA for å behandle pasienter med schizofreni med intranasal OT-spray hentet fra utenlandske apotek. IND-unntaket er nødvendig fordi intranasal OT-spray (Syntocinon Spray) ikke har blitt markedsført i USA siden 1997 da Novartis lot FDA-godkjenning av produktet bortfalle av økonomiske årsaker (produktet ble ikke foreskrevet ofte nok i dette landet til å garantere kostnadene å opprettholde FDA-godkjenning). Syntocinon Spray hetteglass (5 ml) bestilles etter behov fra et internasjonalt apotek. Triangle Compounding Pharmacy (Cary, NC) klargjør hvert intranasalt sprayglass som inneholder 35 ml OT-oppløsning ved å dekantere syv 5 ml Syntocinon Spray-ampuller i et 60 ml sprayampulle. Triangle Compounding tilbereder også identiske 60 ml sprayflasker som inneholder 35 ml av en placeboløsning som inneholder de samme ingrediensene som Syntocinon Spray bortsett fra OT. OT i Syntocinon Spray forblir stabil i minst 1 måned ved romtemperatur.

Overvåking og forbedring av etterlevelse: Endring i 60 ml sprayflaskevekt i løpet av hver 3-4 ukers testbehandling vil bli brukt for å overvåke pasientens etterlevelse. Hver insufflasjon (0,1 ml) skal redusere hetteglasset med 0,1 gram. Forsøkspersonene vil bli oppringt hver ukedag morgen for å minne dem på å ta sin intranasale testbehandling. Mindre enn 75 % av den forventede reduksjonen i hetteglassvekten kan være grunnlag for å avslutte studien, spesielt hvis det skjer mer enn én gang.

Overvåking av sikkerhet: Laboratorietester, EKG og vitale tegn vil bli innhentet ved 6 og 12 ukers tidspunkt. Avvik eller uønskede hendelser kan føre til utestengelse fra videre deltakelse. Barnes-, Simpson-Angus- og AIMS-skalaene samt en generell sjekkliste for bivirkninger vil hjelpe til med en grundig vurdering av bivirkninger.

Medisinsk evaluering Screening: Under det første klinikkbesøket og etter å ha gitt informert samtykke, vil potensielle forsøkspersoners psykiatriske og medisinske historier bli gjennomgått, fysiske undersøkelser utført, EKG kjørt og blod og urin samlet inn for CBC, elektrolytter, lever-/nyrefunksjonstester, TSH, glukose, UA, graviditetstest og medikamentscreening.

Ved baseline og under behandlingsforsøket: Et omfattende sett med laboratorieverdier, EKG og vitale tegn vil bli oppnådd under klinikkbesøk ved 6 og 12 uker i løpet av testbehandlingsperioden (serumglukose- og lipidmål vil også bli oppnådd ved baseline). Forsøkspersonene vil ha fastet siden midnatt og vil ennå ikke ha tatt sin morgentestdose når blodet deres tas og urinen samles opp kort tid etter at de ankommer klinikkbesøkene ved baseline, uke 6 og uke 12. Å kjøre laboratorietester på blod- og urinprøver tatt i fastende tilstand, på disse tidspunktene, er optimalt for rask påvisning av negative effekter av OT-behandling på forsøkspersonens fysiologi. Det kan også gi foreløpig informasjon om påvirkningen av OT på de ugunstige metabolske effektene av de atypiske antipsykotiske medisinene som de fleste forsøkspersoner vil ta gjennom studieperioden. Vitale tegn vil bli gjentatt 2 timer etter at forsøkspersonene har tatt sin intranasale testdose om morgenen ved tidspunktene 6 og 12 uker. Svangerskapstester for punkturin vil bli tatt ved screening, baseline og uke 2, 6, 9 og 12 klinikkbesøk under behandlingsforsøket.

Sosiale kognisjonstiltak (Primære utfall) Emotion Recognition-40 Task (ER-40, Kohler et al 2004) består av 40 ansikter presentert sekvensielt på en dataskjerm sammen med valgene om å rangere ansiktet som glad, trist, sinne, frykt eller ingen følelser. Den bruker rasemessige og etnisk mangfoldige ansiktsbilder og er et psykometrisk godt mål på sosial kognisjon i denne kliniske populasjonen (Carter et al 2009).

Brüne Theory of Mind Stories Task (Brüne 2003) involverer en serie med 6 sett med 4 tegneseriebilder som illustrerer interaksjoner mellom to eller flere individer. Observanden blir bedt om å omorganisere bildene, først presentert i en ulogisk sekvens, i en rekkefølge som formidler en logisk historie. Tiden emnet bruker på å fullføre oppgaven og nøyaktigheten av sekvenseringen registreres. Deretter, etter at forsøkspersonen har organisert bildene riktig (som gjøres av eksaminator hvis forsøkspersonens svar er feil), blir forsøkspersonen stilt spørsmål om tegneseriefigurenes egen tro og tro på andre karakterer i tegneseriene. Subjektets tolkninger av karakterenes tro blir skåret som riktig eller feil.

Reading the Mind in the Eyes-testen (Eyes Test, Baron-Cohen et al 2001) består av 36 fotografier og deltakerne blir bedt om å gjette den mentale tilstanden (dvs. hva personen tenker eller føler) blant 4 utvalgte ord. Deltakerne får et øvingselement for å sikre at de forstår oppgaven. Hvert øyeområde presenteres på et notatkort eller vises på en dataskjerm med de fire valgmene mentale tilstandene vist i de fire hjørnene av kortet eller dataskjermen (ett målord og tre folieord). Det er ingen tidsbegrensning i å velge den mentale tilstanden. En ordliste over mentale tilstander gjøres tilgjengelig dersom deltakerne er usikre på betydningen av et ord. Ytelsen måles ved antall ansikter som er korrekt diskriminert.

Troverdighetsoppgaven (Adolphs et al 1998) består av 42 ansikter til ukjente mennesker. Deltakerne vil bli vist hvert bilde individuelt (på en dataskjerm) og vil bli bedt om å vurdere hvor mye de ville stole på den personen (dvs. med pengene sine eller livet sitt) på en 7-punkts skala, fra -3 (veldig upålitelig) ) til +3 (veldig pålitelig).

Ambiguous Intentions Hostility Questionnaire (AIHQ, Combs et al 2007) består av 15 korte vignetter som reflekterer negative hendelser som varierer i intensjonalitet (dvs. åpenbare, tilfeldige og tvetydige intensjoner). Deltakerne blir bedt om å lese hver vignett, forestille seg scenariet som skjer med henne/ham (f.eks. "Du går forbi en gjeng med tenåringer på et kjøpesenter og du hører dem begynne å le"), og skrive ned årsaken til at den andre person (eller personer) handlet på den måten mot henne/ham (som et middel til å måle attribusjoner). To uavhengige vurderere koder deretter dette skriftlige svaret med det formål å beregne en "fiendtlighetsskjevhet". Deltakeren vurderer deretter, på Likert-skalaer, om den andre personen (eller personene) utførte handlingen med vilje (forankret av [1], definitivt nei og [6], definitivt ja), hvor sint det ville få henne/ham til å føle seg (forankret av [1], ikke i det hele tatt sint, og [5], veldig sint), og hvor mye de ville skylde på den andre personen (eller personene) (forankret av [1], ikke i det hele tatt, og [5], veldig mye). Til slutt blir deltakeren bedt om å skrive ned hvordan hun/han ville reagere på situasjonen, som senere kodes av 2 uavhengige vurderere for å beregne en "aggresjonsindeks."

Sosiale funksjonstiltak (sekundære utfall) Spesifikke funksjonsnivåer er et spørreskjema med 30 elementer som nylig har blitt funnet å være et utmerket mål på sosial og generell funksjon i den virkelige verden. Spørreskjemaet har 2 sosialt fungerende underseksjoner (mellommenneskelige relasjoner, sosial akseptabilitet) og 2 underseksjoner for samfunnskunnskap (Aktiviteter, Arbeidsferdigheter). En versjon fylles ut av forsøkspersonen og en annen utfylles av en informant, som vil oppfylle følgende kriterier: a) ikke har en psykotisk lidelse, b) er lesekyndig, c) har kjent emnet i minst 1 år, og d ) tilbringer tid med emnet på regelmessig basis (f.eks. saksbehandler, kliniker, familiemedlem, vaktmester). Etter å ha gitt informert samtykke, vil disse kriteriene bli gjennomgått med hver potensiell informant. Informantene vil bli kompensert for hvert utfylt spørreskjema. Informantspørreskjemaet spør hvor godt hun/han kjenner den berørte deltakeren. Hvert element er vurdert på en 5-punkts Likert-skala med ankere som beskriver frekvensen av atferden og/eller pasientens grad av uavhengighet. For at informantene skal forstå hvert element på SLOF, vil dette instrumentet bli administrert av et medlem av forskningsteamet til informanten enten personlig eller, hvis det er mer praktisk, over telefon.

Sosial kompetanseprøven består av to 90-sekunders rollespill. Det første rollespillet er en ustrukturert samtale der forskningskonføderasjonen spiller rollen som en ny nabo som forsøkspersonen blir bedt om å innlede en samtale med. I det andre rollespillet spiller forskningskonføderasjonen en opprørt venn som forsøkspersonen får beskjed om å forsøke å trøste. Rollespillene blir tatt opp og senere scoret for samtaleferdigheter (f.eks. generelle sosiale ferdigheter; påvirke; taleinnhold osv.) og evne til å oppfatte nød hos andre (f.eks. emosjonell empati; kognitiv empati). Vi har brukt lignende rollespill tidligere.

Cyberball Task er et datastyrt ballkastingsspill som undersøker effekten av å bli favorisert og/eller utstøtt på fire grunnleggende behov; tilhørighet, kontroll, selvtillit og meningsfull tilværelse.

The Interpersonal Perception Task (IPT-15) er en videooppgave som måler ikke-verbal persepsjon. Den består av en video med 15 korte scener (28-122 sekunder) med et spørsmål med to eller tre mulige svar, slik at motivet kan "avkode" noe viktig om personene i scenene.

Empati og motivasjonsmål (sekundære utfall) Den interpersonlige reaktivitetsindeksen for empati er et selvrapporteringsmål på kognitiv og affektiv empati. IRI består av 28 elementer der deltakerne vurderer hvor godt hvert element beskriver dem ved hjelp av en fempunktsskala. De 28 elementene gir fire underskalaer: perspektivtaking (PT), empatisk bekymring (EC), fantasi (F) og personlig nød (PD). PT-underskalaen måler tendensen til å ta en annens synspunkt (f.eks. "Jeg prøver noen ganger å forstå vennene mine bedre ved å forestille meg hvordan ting ser ut fra deres perspektiv."). EC-underskalaen måler følelser av sympati og bekymring for andre (f.eks. "Jeg har ofte ømme, bekymrede følelser for mennesker som er mindre heldige enn meg."). F-underskalaen måler evnen til å forestille seg selv i rollen som en fiktiv karakter i bøker (f.eks. "Når jeg leser en interessant historie eller roman, forestiller jeg meg hvordan jeg ville følt meg hvis hendelsene i historien skjedde med meg." ). PD-underskalaen måler personlige følelser av angst og uro i mellommenneskelige omgivelser (f.eks. "Å være i en anspent følelsesmessig situasjon skremmer meg."). IRI har tidligere blitt brukt til å vurdere selvrapportert empati hos personer med schizofreni.

Ikke-sosiale kognitive tiltak (sekundært utfall) Det repeterbare batteriet for vurdering av nevropsykologisk status vil bli administrert for å måle kognitive evner som: umiddelbar hukommelse, forsinket hukommelse, visuelt-romlig, språk og oppmerksomhet. Vurderingen tar ca. 20-25 minutter å gjennomføre og vil bli administrert av en utdannet forskningsassistent. RBANS vil tillate oss å bestemme forholdet mellom nevrokognitive evner og sosiale kognitive evner, spesielt med hensyn til nøyaktighet i teori om tanketesting og følelsesoppfatning.

Psykiatriske tiltak (sekundære utfall) Skalaen for positive og negative symptomer er en skala med 30 punkter der en intervjuer vurderer emnet for alvorlighetsgraden av positive og negative psykotiske symptomer, og generelle og symptomer etter å ha stilt en standard serie spørsmål. Elementer er vurdert på en skala fra 1 (fraværende) til 7 (alvorlig), og gir fem skalerte skårer: positive symptomer, negative symptomer, dysforisk stemning, aktivering og autistisk opptatthet.

Den grønne paranoia-tankeskalaen består av to 16-elements skalaer for å vurdere ideer om sosial referanse og forfølgelse.

The Clinical Global Impressions (CGI) Severity Scale er en mye brukt skala i schizofreniforskning for gjentatte evalueringer av global psykopatologi. CGI-S er en enkelt Likert-skala som vurderer alvorlighetsgraden av psykopatologi ved vurderingstidspunktet på en skala fra 1 (normal, ikke syk) til 7 (svært alvorlig syk). Pasientene vurderes på grunnlag av vurderers totale kliniske erfaring.

Calgary Depression Rating Scale er et intervjuer-vurdert mål på depresjon for personer med schizofreni.

Liebowitz Social Anxiety Scale er et spørreskjema som viser 24 sosiale situasjoner der forsøkspersonen vurderer (0-3) hvor mye frykt/angst han/hun ville oppleve og hvor mye han/hun ville unngå hver situasjon (0-3).

Andre tiltak Matsug og nattspisespørreskjemaer. Atypiske antipsykotiske medisiner (som de fleste vil ta), øker appetitten og kan bidra til vektøkning. Oksytocin er kjent for å påvirke matinntaket hos dyr. Derfor inkluderer vi disse målene som har vært brukt i tidligere studier av vektøkning/appetitendring hos pasienter som tar atypiske antipsykotiske medisiner.