Oxytocinbehandling av sociala kognitiva och funktionella brister vid schizofreni (OTS-12WK)

Översikt över procedurer: Alla procedurer kommer att utföras på UNC Hospitals Clinical and Translational Research Center (CTRC) poliklinik eller vid poliklinisk North Carolina Psychiatric Research Center (NCPRC), ett specialiserat program vid University of North Carolina Center for Excellence in Community Mental hälsa i Raleigh, NC. Förutom screening kommer alla klinikbesök att börja mellan 0800-1000 timmar och försökspersonerna kommer att ha fastat sedan midnatt. Cirka 10 minuter efter incheckning på kliniken kommer försökspersonernas vikt och vitala tecken att mätas följt av blod- och urinprov. Därefter serveras frukost. Med jämna mellanrum under varje klinikbesök kommer försökspersonerna att få vila i 15-20 minuter. Det kommer även att bjudas på lunch för ämnena.

Screeningbedömning: Under det första klinikbesöket och efter att ha gett informerat samtycke kommer blivande försökspersoners psykiatriska och medicinska historia att granskas, fysiska undersökningar utföras, EKG köras och blod och urin samlas in för fullständigt blodvärde (CBC), elektrolyter, lever/njurfunktion tester, TSH, glukos, urinanalys (UA), graviditetstest och urinläkemedelsscreening (UDS). Den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV kommer att administreras för att bekräfta diagnoser om en inte har registrerats under de senaste två åren. WRAT kommer att administreras för att bestämma läsförmågan samt Reading the Mind in the Eyes Test (Eyes Test) för att avgöra om försökspersoner uppfyller kriteriet för social kognition för funktionsnedsättning. Slutligen kommer betyg från PANSS och Calgary Depression Scale att erhållas.

Baslinje- och behandlingsbedömningar vecka 6 och 12: Alla primära och sekundära resultatmått kommer att erhållas under klinikbesök vid Baseline (som inträffar inom 1 vecka efter screeningutvärderingen) och i slutet av behandlingsförsöket (12 veckors tidpunkt) . Några av utfallsmåtten kommer att erhållas vid ett klinikbesök vid 6-veckors tidpunkt under behandlingsförsöket. Försökspersoner kommer att anlända till kliniken mellan 8:00 och 10:00 för vart och ett av dessa besök där de kommer att få frukost. Vid Baseline kommer administrering av bedömningar att börja 10 minuter efter avslutad frukost. Vid de 6 och 12 veckor långa klinikbesöken kommer bedömningarna att påbörjas 50 minuter efter intranasal administrering av testbehandling (som kommer att ges före frukost - se detaljer nedan). De primära resultaten är sociala kognitionsmått (detaljer nedan): emotionsigenkänning (ER-40, Eyes Test), theory of mind (Eyes Test, Brüne test), social perception (Trustworthiness Task) och attributional style (AIHQ). De sekundära resultaten (detaljer nedan) är social funktion (SLOF), social skicklighet (rollspel), psykotiska symtom (PANSS), paranoia (Green Paranoia Thought Scale), empati (IRI), icke-social kognition (RBANS), ångest ( Liebowitz social ångestskala) depression (Calgary Depression Rating Scale), social perception (IPT-15) och matsug (Food Craving Inventory and Night Eating Questionnaire). Även om vi i slutändan vill förbättra social funktion, erkänner vi att denna domän kan vara långsammare att förbättra än social kognition, vilket gör det till ett sekundärt snarare än primärt resultat (och av den anledningen utvärderar vi social funktion först vid baslinjen och vecka 12 ( slutet av behandlingen)). Vi inkluderade icke-social kognition i batteriet för att bedöma om behandlingseffekter på social kognition generaliserar till andra kognitionsdomäner. En liknande känsla ligger till grund för vår inkludering av symtom (både psykotiska och allmänna) i batteriet, eftersom värdet av OT kan förbättras om det kan påverka symtom som i slutändan kan störa behandlingen. Slutligen inkluderade vi empati på grund av förhållandet till teorin om sinne.

Administrering av testsubstans och andra procedurer under behandlingsprövningen: Under behandlingsprövningen kommer försökspersonerna att själv administrera testbehandlingar två gånger dagligen; före frukost och före middag. Varje behandling består av 6 inblåsningar (vardera 0,1 ml) Syntocinon Spray (Novartis), som innehåller 24 internationella enheter OT, eller placebolösning som innehåller alla ingredienserna i Syntocinon Spray utom OT. Blindmärkta testbehandlingsflaskor kommer att dispenseras efter ett randomiseringsschema permuterat i block om 4, stratifierade efter kön, eftersom oxytocin ofta har olika effekter hos män och kvinnor, hos djur och på människor. Försökspersonerna kommer själv att administrera testbehandlingar från 60 ml sprayflaskor (som sprutar ut 0,1 ml per spray) som initialt innehåller 35 ml testsubstans. Varje injektionsflaska innehåller tillräckligt med lösning för 3 veckors självadministration. Försökspersonerna kommer att få sin första injektionsflaska med testbehandling direkt efter att bedömningarna är klara vid Baseline-klinikbesöket. De kommer att instrueras i intranasal självadministration och skötsel av testflaskor vid den tidpunkten och ges skriftliga instruktioner om dessa frågor. De kommer att ta sin första intranasala testdos under observation av forskningssköterskor innan de lämnar kliniken. Innan de lämnar kliniken kommer försökspersonerna att få ett kort med datum för deras återkomsttid om en vecka.

Försökspersonerna kommer att återvända till kliniken vid tidpunkterna 2, 6, 9 och 12 veckor under behandlingsperioden. Vid 2- och 9-veckorsbesöken kommer försökspersonerna att ha ett kort besök hos en studieläkare som kommer att bedöma biverkningar, utföra en mentalstatusundersökning, administrera PANSS och CGI. Graviditetstest för punkturin kommer också att göras vid 2 och 9 veckors besök. Vid baslinjen, 6 och 12 veckors tidpunkter, kommer försökspersonerna att anlända till kliniken mellan 8:00 och 10:00, efter att ha fastat över natten. Innan du äter frukost kommer vikt och vitala mätningar att tas tillsammans med blod- och urinprover. Blod som samlas in vid baslinjen kommer att användas för att mäta serumglukos och lipider och urin kommer att användas för att screena för graviditet hos kvinnor och för läkemedelsscreening hos alla försökspersoner. Blod- och urinprov som erhållits vid 6 och 12 veckors tidpunkt kommer att användas för samma åtgärder som erhållits vid screeningbesöket. EKG kommer också att upprepas vid tidpunkterna 6 och 12 veckor. Före frukost vid besöken 6 och 12 veckor kommer försökspersonerna att själv administrera sin morgondos medan de observeras av en forskningssköterska för att vara säker på att processen görs korrekt. För att erhålla plasma för senare analys av OT-koncentrationer, kommer blod att dras 40 minuter efter morgontestdosen i ett kylt EDTA-vakutainerrör som omedelbart placeras i ett isbad och snurras ner inom 20 minuter. Plasmaprover kommer att lagras vid ultralåga temperaturer. OT-nivåer kan återspegla individuell variation i OT-absorption och metabolism och kommer att vara en kovariat i statistiska analyser.

Med början 50 minuter efter morgontestdosen (6 och 12 veckors behandlingstidpunkter), kommer primära och sekundära åtgärder att administreras igen.

Försökspersonerna kommer att ta med sig sin använda injektionsflaska med testbehandling till klinikbesöken vid tidpunkterna 2, 6, 9 och 12 veckor under behandlingsförsöket. Vid tidpunkterna 2, 6 och 9 veckor kommer försökspersonerna att ges en ny intranasal sprayflaska med testbehandling från vilken de kommer att fortsätta självadministrationen två gånger dagligen tills nästa besök. Försökspersoner kan få två injektionsflaskor vid tvåveckorsbesöket för att säkerställa att de har tillräckligt med studiemedicin fram till besöket vecka 6.

Försökspersoner kommer att kallas två dagar efter baslinjebesöket för att påminna dem om att ta sin studiemedicin. De kommer sedan att bli uppringda varje vecka för påminnelser för resten av studien (kombinerat med incheckningssamtal).

Randomiseringsplan: Statistikern (Dr. Hamer) kommer att generera en randomiseringsplan för att randomisera 27 patienter till OT-behandling och 27 patienter till placebobehandling med PROC PLAN i SAS version 9.2. Vi kommer att använda en blockstorlek på 4 inom varje kön så att varje 4:e försökspersons randomisering till de två grupperna kommer att utjämnas. Statistikern kommer sedan att exportera randomiseringsplanen till ett kalkylblad, som datahanteraren importerar som en tabell till studiens datahanteringssystem.

När en försöksperson ska randomiseras kommer en auktoriserad utredare (de datahanteringssystem vi designar tillåter olika funktionsnivåer för varje utredare) som inte behöver bli blind att få randomiseringsnumret från datahanteringssystemet. Denna auktoriserade utredare kommer sedan att kontakta läkemedelstjänsten för att ge dem randomiseringsnumret och hämta lämplig medicin från läkemedelstjänsten.

Källor till testbehandlingar: Dr. Pedersen har ett IND-undantag (#77 774) från FDA för att behandla patienter med schizofreni med intranasal OT-spray erhållen från utländska apotek. IND-undantaget är nödvändigt eftersom intranasal OT-spray (Syntocinon Spray) inte har marknadsförts i USA sedan 1997 när Novartis lät FDA-godkännandet av produkten upphöra av ekonomiska skäl (produkten förskrevs inte tillräckligt ofta i det här landet för att motivera kostnaden att bibehålla FDA-godkännande). Syntocinon Sprayflaskor (5 ml) beställs efter behov från ett internationellt apotek. Triangle Compounding Pharmacy (Cary, NC) förbereder varje intranasal sprayflaska som innehåller 35 ml OT-lösning genom att dekantera sju 5 ml Syntocinon Spray-flaskor i en 60 ml sprayflaska. Triangle Compounding förbereder också identiska 60 ml sprayflaskor som innehåller 35 ml av en placebolösning som innehåller samma ingredienser som Syntocinon Spray förutom OT. OT i Syntocinon Spray förblir stabil i minst 1 månad vid rumstemperatur.

Övervakning och förbättring av följsamhet: Ändring av 60 ml sprayflaskas vikt under varje 3-4 veckors testbehandling kommer att användas för att övervaka patientens följsamhet. Varje insufflation (0,1 ml) bör minska flaskans vikt med 0,1 gram. Försökspersoner kommer att ringas upp varje vardagsmorgon för att påminna dem om att ta sin intranasala testbehandling. Mindre än 75 % av den förväntade minskningen av injektionsflaskans vikt kan vara skäl för att avsluta studien, särskilt om den inträffar mer än en gång.

Övervakning av säkerhet: Laboratorietester, EKG och vitala tecken kommer att erhållas vid tidpunkterna 6 och 12 veckor. Avvikelser eller biverkningar kan leda till uteslutning från vidare deltagande. Barnes, Simpson-Angus och AIMS skalorna samt en allmän checklista för biverkningar kommer att hjälpa till med en noggrann bedömning av biverkningar.

Medicinsk utvärdering Screening: Under det första klinikbesöket och efter att ha gett informerat samtycke kommer blivande försökspersoners psykiatriska och medicinska historia att granskas, fysiska undersökningar utföras, EKG köras och blod och urin samlas in för CBC, elektrolyter, lever-/njurfunktionstester, TSH, glukos, UA, graviditetstest och drogscreening.

Vid baslinjen och under behandlingsförsöket: En omfattande uppsättning labbvärden, EKG och vitala tecken kommer att erhållas under klinikbesök vid 6 och 12 veckor under testbehandlingsperioden (serumglukos- och lipidmått kommer också att erhållas vid baslinjen). Försökspersonerna kommer att ha fastat sedan midnatt och kommer ännu inte att ha tagit sin morgontestdos när deras blod tappas och urinen samlas in kort efter att de anländer till klinikbesöken vid baslinjen, vecka 6 och vecka 12. Att köra laboratorietester på blod- och urinprov erhållna i fastande tillstånd, vid dessa tidpunkter, är optimalt för snabb upptäckt av negativa effekter av OT-behandling på försökspersoners fysiologi. Det kan också ge preliminär information om påverkan av OT på de negativa metaboliska effekterna av de atypiska antipsykotiska läkemedel som de flesta försökspersoner kommer att ta under studieperioden. Vitala tecken kommer att upprepas 2 timmar efter att försökspersonerna tagit sin intranasala testdos på morgonen vid tidpunkterna 6 och 12 veckor. Graviditetstester för punkturin kommer att erhållas vid screening, baslinje och vecka 2, 6, 9 och 12 klinikbesök under behandlingsförsöket.

Sociala kognitionsåtgärder (primära resultat) Uppgiften Emotion Recognition-40 (ER-40, Kohler et al 2004) består av 40 ansikten som presenteras sekventiellt på en datorskärm tillsammans med valen att klassificera ansiktet som glad, ledsen, ilska, rädsla eller ingen känsla. Den använder rasmässigt och etniskt olika ansiktsbilder och är ett psykometriskt bra mått på social kognition i denna kliniska population (Carter et al 2009).

Uppgiften Brüne Theory of Mind Stories (Brüne 2003) omfattar en serie av 6 uppsättningar av 4 tecknade bilder som illustrerar interaktioner mellan två eller flera individer. Försökspersonen uppmanas att arrangera om bilderna, som initialt presenterades i en ologisk sekvens, i en ordning som förmedlar en logisk historia. Tidsperioden som ämnet tar att slutföra uppgiften och noggrannheten i sekvenseringen registreras. Sedan, efter att försökspersonen organiserat bilderna korrekt (vilket görs av granskaren om försökspersonens svar är felaktigt), ställs till försökspersonen frågor om seriefigurernas egna övertygelser och övertygelser om andra karaktärer i serierna. Försökspersonens tolkningar av karaktärernas tro bedöms som korrekta eller felaktiga.

Testet Reading the Mind in the Eyes (Eyes Test, Baron-Cohen et al 2001) består av 36 fotografier och deltagarna ombeds gissa det mentala tillståndet (dvs. vad personen tänker eller känner) bland fyra valord. Deltagarna får ett övningsobjekt för att säkerställa att de förstår uppgiften. Varje ögonregion presenteras på ett anteckningskort eller visas på en datorskärm med de fyra mentala tillstånden som visas i de fyra hörnen av kortet eller datorskärmen (ett målord och tre folieord). Det finns ingen tidsbegränsning i att välja det mentala tillståndet. En ordlista över de mentala tillstånden görs tillgänglig om deltagarna är osäkra på betydelsen av ett ord. Prestanda mäts genom antalet ansikten som är korrekt urskiljda.

Trovärdighetsuppgiften (Adolphs et al 1998) består av 42 ansikten av obekanta människor. Deltagarna kommer att se varje bild individuellt (på en datorskärm) och kommer att bli ombedd att betygsätta hur mycket de skulle lita på den personen (dvs. med sina pengar eller sitt liv) på en 7-gradig skala, från -3 (mycket opålitligt). ) till +3 (mycket pålitligt).

The Ambiguous Intentions Hostility Questionnaire (AIHQ, Combs et al 2007) består av 15 korta vinjetter som speglar negativa händelser som varierar i avsiktlighet (dvs uppenbara, oavsiktliga och tvetydiga avsikter). Deltagarna uppmanas att läsa varje vinjett, att föreställa sig scenariot som händer henne/honom (t.ex. "Du går förbi ett gäng tonåringar i en galleria och du hör dem börja skratta") och att skriva ner anledningen till att den andra person (eller personer) agerade på det sättet mot henne/honom (som ett sätt att mäta attribution). Två oberoende bedömare kodar därefter detta skriftliga svar i syfte att beräkna en "fientlighetsbias". Deltagaren bedömer sedan, på Likert-skalor, om den andra personen (eller personerna) utförde handlingen med avsikt (förankrad av [1], definitivt nej och [6], definitivt ja), hur arg det skulle få henne/honom att känna sig (förankrad av [1], inte alls arg och [5], mycket arg), och hur mycket de skulle skylla på den andra personen (eller personerna) (förankrad av [1], inte alls, och [5], väldigt mycket). Slutligen ombeds deltagaren att skriva ner hur hon/han skulle reagera på situationen, vilket senare kodas av 2 oberoende bedömare för att beräkna ett "aggressionsindex".

Sociala funktionsmått (sekundära resultat) Skalan för specifika funktionsnivåer är ett frågeformulär med 30 punkter som nyligen har visat sig vara ett utmärkt mått på social och allmän funktion i verkligheten. Frågeformuläret har 2 socialt fungerande undersektioner (Interpersonella relationer, Social acceptabilitet) och 2 samhällslivsfärdigheter undersektioner (Aktiviteter, Arbetsfärdigheter). En version fylls i av försökspersonen och en annan kompletteras av en informant, som kommer att uppfylla följande kriterier: a) inte har en psykotisk störning, b) är läskunnig, c) har känt till ämnet i minst 1 år, och d ) spenderar tid med ämnet regelbundet (t.ex. handläggare, läkare, familjemedlem, vaktmästare). Efter att ha gett informerat samtycke kommer dessa kriterier att ses över med varje presumtiv informant. Informanter kommer att få kompensation för varje ifyllt frågeformulär. Informantenkäten frågar hur väl hon/han känner den berörda deltagaren. Varje objekt är betygsatt på en 5-gradig Likert-skala med ankare som beskriver frekvensen av beteendet och/eller patientens nivå av självständighet. För att informanter ska förstå varje punkt på SLOF kommer detta instrument att administreras av en medlem av forskargruppen till informanten antingen personligen eller, om det är lämpligare, via telefon.

Testet Social kompetens består av två 90-sekunders rollspel. Det första rollspelet är ett ostrukturerat samtal där forskarkonfederationen spelar rollen som en ny granne med vilken försökspersonen instrueras att inleda ett samtal. I det andra rollspelet spelar forskningskonfederationen en upprörd vän som försökspersonen får i uppdrag att försöka trösta. Rollspelen spelas in och poängsätts senare för konversationsförmåga (t.ex. övergripande sociala färdigheter; påverka; talinnehåll, etc) och förmåga att uppfatta nöd hos andra (t.ex. känslomässig empati; kognitiv empati). Vi har använt liknande rollspel tidigare.

Cyberball Task är ett datoriserat bollkastningsspel som undersöker effekterna av att bli gynnad och/eller utfryst på fyra grundläggande behov; tillhörighet, kontroll, självkänsla och meningsfull tillvaro.

Interpersonal Perception Task (IPT-15) är en videouppgift som mäter icke-verbal perception. Den består av en video med 15 korta scener (28-122 sekunder) som är parade med en fråga med två eller tre möjliga svar, vilket gör att motivet kan "avkoda" något viktigt om personerna i scenerna.

Empati och motivationsmått (sekundära resultat) Interpersonal Reactivity Index of empathy är ett självrapporterande mått på kognitiv och affektiv empati. IRI består av 28 poster där deltagarna bedömer hur väl varje punkt beskriver dem med hjälp av en femgradig skala. De 28 objekten ger fyra underskalor: perspektivtagning (PT), empatisk oro (EC), fantasi (F) och personlig ångest (PD). PT-subskalan mäter tendensen att inta en annans synvinkel (t.ex. "Jag försöker ibland förstå mina vänner bättre genom att föreställa mig hur saker ser ut ur deras perspektiv."). EC-underskalan mäter känslor av sympati och omtanke för andra (t.ex. "Jag har ofta ömma, oroliga känslor för människor som är mindre lyckligt lottade än mig."). F-underskalan mäter förmågan att föreställa sig sig själv i rollen som en fiktiv karaktär i böcker (t.ex. "När jag läser en intressant berättelse eller roman, föreställer jag mig hur jag skulle känna om händelserna i berättelsen hände mig." ). PD-subskalan mäter personliga känslor av ångest och obehag i interpersonella miljöer (t.ex. "Att vara i en spänd känslomässig situation skrämmer mig"). IRI har tidigare använts för att bedöma självrapporterad empati hos individer med schizofreni.

Icke-sociala kognitiva åtgärder (sekundärt resultat) Det repeterbara batteriet för bedömning av neuropsykologisk status kommer att administreras för att mäta kognitiva förmågor såsom: omedelbart minne, fördröjt minne, visuellt-spatialt, språk och uppmärksamhet. Bedömningen tar cirka 20-25 minuter att genomföra och kommer att administreras av en utbildad forskningsassistent. RBANS kommer att tillåta oss att bestämma sambandet mellan neurokognitiva förmågor och sociala kognitiva förmågor, särskilt när det gäller noggrannhet i teorin om tanketestning och känslouppfattning.

Psykiatriska åtgärder (sekundära utfall) Skalan för positiva och negativa symtom är en skala med 30 punkter där en intervjuare bedömer ämnet för svårighetsgraden av positiva och negativa psykotiska symtom, samt allmänna och symtom efter att ha ställt en serie standardfrågor. Föremål bedöms på en skala från 1 (frånvarande) till 7 (svår), och ger fem skalade poäng: positiva symtom, negativa symtom, dysforiskt humör, aktivering och autistisk upptagenhet.

Green Paranoia Thought Scale består av två skalor med 16 punkter för att bedöma idéer om social referens och förföljelse.

The Clinical Global Impressions (CGI) Severity Scale är en flitigt använd skala inom schizofreniforskning för upprepade utvärderingar av global psykopatologi. CGI-S är en enda Likert-skala som bedömer svårighetsgraden av psykopatologi vid tidpunkten för bedömningen på en skala från 1 (normal, inte sjuk) till 7 (mycket allvarligt sjuk). Patienterna bedöms utifrån bedömarens totala kliniska erfarenhet.

Calgary Depression Rating Scale är ett intervjubedömt mått på depression för individer med schizofreni.

Liebowitz Social Anxiety Scale är ett frågeformulär som listar 24 sociala situationer där försökspersonen värderar (0-3) hur mycket rädsla/ångest han/hon skulle uppleva och hur mycket han/hon skulle undvika varje situation (0-3).

Andra åtgärder Matsug och nattätande frågeformulär. Atypiska antipsykotiska läkemedel (som de flesta patienter kommer att ta), ökar aptiten och kan bidra till viktökning. Oxytocin är känt för att påverka födointaget hos djur. Därför inkluderar vi dessa mått som har använts i tidigare studier av viktökning/aptitförändring hos patienter som tar atypiska antipsykotiska läkemedel.