Oxytocinbehandling af sociale kognitive og funktionelle mangler ved skizofreni (OTS-12WK)

Oversigt over procedurer: Alle procedurer vil blive udført på UNC Hospitals Clinical and Translational Research Center (CTRC) ambulatorium eller på ambulant North Carolina Psychiatric Research Center (NCPRC), et specialiseret program fra University of North Carolina Center for Excellence in Community Mental sundhed i Raleigh, NC. Bortset fra screening vil alle klinikbesøg begynde mellem 0800-1000 timer, og forsøgspersoner vil have fastet siden midnat. Cirka 10 minutter efter indtjekning i klinikken vil forsøgspersonernes vægt og vitale tegn blive målt efterfulgt af blod- og urinprøvetagning. Derefter vil der blive serveret morgenmad. Med jævne mellemrum under hvert klinikbesøg får forsøgspersonerne hvile i 15-20 minutter. Der vil også blive sørget for frokost til fagene.

Screeningsvurdering: Under det indledende klinikbesøg og efter at have givet informeret samtykke vil potentielle forsøgspersoners psykiatriske og sygehistorier blive gennemgået, fysiske undersøgelser udført, EKG'er kørt og blod og urin indsamlet for fuldstændig blodtælling (CBC), elektrolytter, lever/nyrefunktion test, TSH, glukose, urinanalyse (UA), graviditetstest og urinmedicinsk screening (UDS). Det strukturerede kliniske interview for DSM-IV vil blive administreret for at bekræfte diagnoser, hvis en ikke er registreret inden for de seneste to år. WRAT vil blive administreret for at bestemme læseevnen såvel som Reading the Mind in the Eyes Test (øjnetesten) for at afgøre, om forsøgspersoner opfylder det sociale kognitionskriterium for svækkelse. Endelig vil PANSS og Calgary Depression Scale ratings blive opnået.

Baseline- og behandlingsuge 6 og 12 vurderinger: Alle de primære og sekundære resultatmål vil blive opnået under klinikbesøg ved baseline (forekommer inden for 1 uge efter screeningsvurderingen) og ved afslutningen af ​​behandlingsforsøget (12-ugers tidspunkt) . Nogle af resultatmålene vil blive opnået ved et klinikbesøg på 6-ugers tidspunkt under behandlingsforsøget. Forsøgspersonerne ankommer til klinikken mellem kl. 8.00 og 10.00 for hvert af disse besøg, hvor de vil få morgenmad. Ved baseline vil administration af vurderinger begynde 10 minutter efter afslutning af morgenmad. Ved de 6 og 12-ugers klinikbesøg vil vurderinger begynde 50 minutter efter intranasal administration af testbehandling (som vil blive givet før morgenmad - se detaljer nedenfor). De primære resultater er sociale kognitionsmål (detaljer nedenfor): følelsesgenkendelse (ER-40, Eyes Test), teori om sind (Eyes Test, Brüne test), social perception (Trustworthiness Task) og attributional style (AIHQ). De sekundære resultater (detaljer nedenfor) er social funktion (SLOF), social færdighed (rollespil), psykotiske symptomer (PANSS), paranoia (Green Paranoia Thought Scale), empati (IRI), ikke-social kognition (RBANS), angst ( Liebowitz social angstskala) depression (Calgary Depression Rating Scale), social perception (IPT-15) og madtrang (Food Craving Inventory and Night Eating Questionnaire). Selvom vi i sidste ende ønsker at forbedre social funktion, anerkender vi, at dette domæne kan være langsommere at forbedre end social kognition, hvilket gør det til et sekundært snarere end primært resultat (og af den grund vurderer vi kun social funktion ved baseline og uge 12 ( slutningen af ​​behandlingen)). Vi inkluderede ikke-social kognition i batteriet for at vurdere, om behandlingseffekter på social kognition generaliserer til andre kognitionsdomæner. En lignende følelse ligger til grund for vores inklusion af symptomer (både psykotiske og generelle) i batteriet, da værdien af ​​OT kan øges, hvis det kan påvirke symptomer, der i sidste ende kan forstyrre behandlingens engagement. Til sidst inkluderede vi empati på grund af forholdet til teori om sind.

Indgivelse af teststof og andre procedurer under behandlingsforsøget: Under behandlingsforsøget vil forsøgspersoner selv administrere testbehandlinger to gange dagligt; før morgenmad og før aftensmad. Hver behandling består af 6 insufflationer (hver 0,1 ml) Syntocinon Spray (Novartis), som indeholder 24 internationale enheder af OT, eller placebo-opløsning, der indeholder alle ingredienserne i Syntocinon Spray undtagen OT. Blindmærkede testbehandlingshætteglas vil blive dispenseret efter et randomiseringsskema permuteret i blokke af 4, stratificeret efter køn, da oxytocin ofte har forskellige virkninger hos hanner og hunner, hos dyr og hos mennesker. Forsøgspersonerne vil selv administrere testbehandlinger fra 60 ml sprayhætteglas (udstødning 0,1 ml pr. spray), som oprindeligt indeholder 35 ml teststof. Hvert hætteglas indeholder nok opløsning til 3 ugers selvadministration. Forsøgspersonerne vil modtage deres første hætteglas med testbehandling lige efter, at vurderingerne er afsluttet ved baseline-klinikbesøget. De vil blive instrueret i intranasal selvadministration og pleje af testhætteglas på det tidspunkt og givet skriftlige instruktioner om disse forhold. De vil tage deres første intranasale testdosis under observation af forskningssygeplejersker, inden de forlader klinikken. Inden de forlader klinikken, vil forsøgspersonerne få udleveret et kort med datoen for deres hjemkomst om en uge.

Forsøgspersonerne vender tilbage til klinikken på 2, 6, 9 og 12 ugers tidspunkter i behandlingsperioden. Ved de 2 og 9 ugers besøg vil forsøgspersonerne have et kort besøg hos en undersøgelseskliniker, som vil vurdere bivirkninger, udføre en mental statusundersøgelse, administrere PANSS og CGI. Der vil også blive udført pleturingraviditetstest ved 2 og 9 ugers besøg. Ved baseline, 6 og 12 ugers tidspunkter, vil forsøgspersoner ankomme til klinikken mellem 8:00 og 10:00, efter at have fastet natten over. Inden morgenmaden indtages, vil vægt- og vitale tegn måles sammen med blod- og urinprøver. Blod opsamlet ved baseline vil blive brugt til at måle serumglukose og lipider, og urin vil blive brugt til at screene for graviditet hos kvinder og til lægemiddelscreening hos alle forsøgspersoner. Blod- og urinprøver opnået på 6- og 12-ugers tidspunkter vil blive brugt til de samme målinger, som blev opnået ved screeningbesøget. EKG vil også blive gentaget på tidspunkterne 6 og 12 uger. Forud for morgenmaden ved 6 og 12 ugers besøg, vil forsøgspersoner selv administrere deres morgendosis, mens de observeres af en forskningssygeplejerske for at være sikker på, at processen udføres korrekt. For at opnå plasma til senere analyse af OT-koncentrationer, vil blod blive tappet 40 minutter efter morgentestdosis i et afkølet EDTA-vakutainerrør, som straks placeres i et isbad og centrifugeres inden for 20 minutter. Plasmaprøver vil blive opbevaret ved ultralave temperaturer. OT-niveauer kan afspejle individuel variabilitet i OT-absorption og metabolisme og vil være en kovariat i statistiske analyser.

Begyndende 50 minutter efter morgentestdosis (6 og 12 ugers behandlingstidspunkter), vil primære og sekundære foranstaltninger blive genindgivet.

Forsøgspersonerne medbringer deres brugte testbehandlingshætteglas til klinikbesøgene på 2, 6, 9 og 12 ugers tidspunkter under behandlingsforsøget. På tidspunkterne 2, 6 og 9 uger vil forsøgspersonerne få et frisk testbehandlings-intranasal sprayhætteglas, hvorfra de vil fortsætte selvadministration to gange dagligt indtil næste besøg. Forsøgspersonerne kan få to hætteglas ved besøget på to uger for at sikre, at de har nok undersøgelsesmedicin indtil deres besøg i uge 6.

Forsøgspersonerne vil blive kaldt i to dage efter baselinebesøget for at minde dem om at tage deres undersøgelsesmedicin. De vil derefter blive ringet op ugentligt for påmindelser for resten af ​​undersøgelsen (kombineret med check-in-opkald).

Randomiseringsplan: Statistikeren (Dr. Hamer) vil generere en randomiseringsplan for randomisering af 27 forsøgspersoner til OT-behandling og 27 forsøgspersoner til placebobehandling ved hjælp af PROC PLAN i SAS version 9.2. Vi vil bruge en blokstørrelse på 4 inden for hvert køn, så hver 4 forsøgspersons randomisering til de to grupper vil blive udlignet. Statistikeren vil derefter eksportere randomiseringsplanen til et regneark, som dataansvarlig importerer som en tabel til studiedatastyringssystemet.

Når et forsøgsperson skal randomiseres, vil en autoriseret investigator (de datastyringssystemer, vi designer tillader forskellige funktionsniveauer for hver investigator), som ikke behøver at blive blindet, få randomiseringsnummeret fra datastyringssystemet. Denne autoriserede efterforsker vil derefter kontakte lægemiddeltjenesten for at give dem randomiseringsnummeret og hente den passende medicin fra lægemiddeltjenesten.

Kilder til testbehandlinger: Dr. Pedersen har en IND-fritagelse (#77.774) fra FDA til behandling af patienter med skizofreni med intranasal OT-spray hentet fra oversøiske apoteker. IND-fritagelsen er nødvendig, fordi intranasal OT-spray (Syntocinon Spray) ikke er blevet markedsført i USA siden 1997, da Novartis lod FDA-godkendelse af produktet bortfalde af økonomiske årsager (produktet blev ikke ordineret ofte nok i dette land til at berettige omkostningerne at opretholde FDA-godkendelse). Syntocinon Spray hætteglas (5 ml) bestilles efter behov fra et internationalt apotek. Triangle Compounding Pharmacy (Cary, NC) klargør hvert intranasalt sprayhætteglas indeholdende 35 ml OT-opløsning ved at dekantere syv 5 ml Syntocinon Spray-hætteglas i et 60 ml sprayhætteglas. Triangle Compounding fremstiller også identiske 60 ml sprayhætteglas indeholdende 35 ml af en placeboopløsning, der indeholder de samme ingredienser som Syntocinon Spray undtagen OT. OT i Syntocinon Spray forbliver stabilt i mindst 1 måned ved stuetemperatur.

Overvågning og forbedring af compliance: Ændring af 60 ml sprayflaskevægt over hver 3-4 ugers testbehandling vil blive brugt til at overvåge emnets compliance. Hver insufflation (0,1 ml) skal reducere hætteglassets vægt med 0,1 gram. Forsøgspersonerne vil blive ringet op hver ugedag morgen for at minde dem om at tage deres intranasale testbehandling. Mindre end 75 % af det forventede fald i hætteglassets vægt kan være grund til at afslutte undersøgelsen, især hvis det sker mere end én gang.

Overvågning af sikkerhed: Laboratorietest, EKG'er og vitale tegn vil blive indhentet på tidspunkterne 6 og 12 uger. Abnormiteter eller uønskede hændelser kan resultere i udelukkelse fra yderligere deltagelse. Barnes-, Simpson-Angus- og AIMS-skalaerne samt en generel tjekliste for bivirkninger vil hjælpe med en grundig vurdering af bivirkninger.

Medicinsk evaluering Screening: Under det indledende klinikbesøg og efter at have givet informeret samtykke vil potentielle forsøgspersoners psykiatriske og sygehistorier blive gennemgået, fysiske undersøgelser udført, EKG'er kørt og blod og urin indsamlet til CBC, elektrolytter, lever-/nyrefunktionstests, TSH, glukose, UA, graviditetstest og lægemiddelscreening.

Ved baseline og under behandlingsforsøget: Et omfattende sæt laboratorieværdier, EKG'er og vitale tegn vil blive opnået under klinikbesøg efter 6 og 12 uger i testbehandlingsperioden (serumglukose- og lipidmålinger vil også blive opnået ved baseline). Forsøgspersoner vil have fastet siden midnat og vil endnu ikke have taget deres morgentestdosis, når deres blod udtages og urin opsamles kort efter, de ankommer til baseline, uge-6 og uge-12 klinikbesøg. Kørsel af laboratorietests på blod- og urinprøver opnået i fastende tilstand på disse tidspunkter er optimalt til hurtig påvisning af negative effekter af OT-behandling på forsøgspersonernes fysiologi. Det kan også give foreløbige oplysninger om indflydelsen af ​​OT på de negative metaboliske virkninger af de atypiske antipsykotiske lægemidler, som de fleste forsøgspersoner vil tage i hele undersøgelsesperioden. Vitale tegn vil blive gentaget 2 timer efter, at forsøgspersonerne har taget deres intranasale testdosis om morgenen på tidspunkterne 6 og 12 uger. Graviditetstest af pleturin vil blive udtaget ved screening, baseline og uge 2, 6, 9 og 12 klinikbesøg under behandlingsforsøget.

Sociale kognitionsmål (primære resultater) Emotion Recognition-40-opgaven (ER-40, Kohler et al 2004) består af 40 ansigter, der præsenteres sekventielt på en computerskærm sammen med valgene om at klassificere ansigtet som glad, trist, vrede, frygt eller ingen følelser. Det bruger racemæssigt og etnisk forskelligartede ansigtsbilleder og er et psykometrisk forsvarligt mål for social kognition i denne kliniske befolkning (Carter et al 2009).

Brüne Theory of Mind Stories Task (Brüne 2003) involverer en serie på 6 sæt af 4 tegneseriebilleder, der illustrerer interaktioner mellem to eller flere individer. Forsøgspersonen bliver bedt om at omarrangere billederne, i første omgang præsenteret i en ulogisk rækkefølge, i en rækkefølge, der formidler en logisk historie. Den tid, det tager at udføre opgaven, og nøjagtigheden af ​​sekventeringen registreres. Derefter, efter at forsøgspersonen har organiseret billederne korrekt (hvilket udføres af eksaminator, hvis forsøgspersonens svar er forkert), bliver forsøgspersonen stillet spørgsmål om tegneseriefigurernes egne overbevisninger og andre figurers overbevisninger i tegnefilmene. Emnets fortolkninger af karakterernes overbevisninger bedømmes som korrekte eller forkerte.

Reading the Mind in the Eyes-testen (Eyes Test, Baron-Cohen et al 2001) består af 36 fotografier, og deltagerne bliver bedt om at gætte den mentale tilstand (dvs. hvad personen tænker eller føler) blandt 4 udvalgte ord. Deltagerne får et øvelsespunkt for at sikre, at de forstår opgaven. Hver øjenregion præsenteres på et notekort eller vises på en computerskærm med de fire valg mentale tilstande vist i de fire hjørner af kortet eller computerskærmen (et målord og tre folieord). Der er ingen tidsbegrænsning i at vælge den mentale tilstand. En ordliste over de mentale tilstande stilles til rådighed, hvis deltagerne er usikre på betydningen af ​​et ord. Ydeevne måles ved antallet af ansigter, der skelnes korrekt.

Troværdighedsopgaven (Adolphs et al. 1998) består af 42 ansigter af ukendte mennesker. Deltagerne vil blive vist hvert billede individuelt (på en computerskærm) og vil blive bedt om at vurdere, hvor meget de ville stole på denne person (dvs. med deres penge eller deres liv) på en 7-punkts skala, der spænder fra -3 (meget utroværdigt) ) til +3 (meget troværdigt).

Ambiguous Intentions Hostility Questionnaire (AIHQ, Combs et al 2007) består af 15 korte vignetter, der afspejler negative hændelser, der varierer i intentionalitet (dvs. åbenlyse, tilfældige og tvetydige hensigter). Deltagerne bliver bedt om at læse hver vignet, at forestille sig scenariet, der sker for hende/ham (f.eks. "Du går forbi en flok teenagere i et indkøbscenter, og du hører dem begynde at grine"), og at nedskrive årsagen til, at den anden person (eller personer) handlede på den måde over for hende/ham (som et middel til at måle tilskrivninger). To uafhængige bedømmere koder efterfølgende dette skriftlige svar med det formål at beregne en "fjendtlighedsbias". Deltageren vurderer derefter på Likert-skalaer, om den anden person (eller personer) udførte handlingen med vilje (forankret af [1], absolut nej og [6], absolut ja), hvor vred det ville få hende/ham til at føle sig (forankret af [1], slet ikke vred og [5], meget vred), og hvor meget de ville give den anden person (eller personer) skylden (forankret af [1], slet ikke, og [5], rigtig meget). Til sidst bliver deltageren bedt om at skrive ned, hvordan hun/han ville reagere på situationen, som senere kodes af 2 uafhængige bedømmere til at beregne et "aggressionsindeks."

Sociale funktionsmål (sekundære resultater) Skalaen for specifikke funktionsniveauer er et spørgeskema med 30 punkter, som for nylig har vist sig at være et fremragende mål for social og generel funktion i den virkelige verden. Spørgeskemaet har 2 socialt fungerende underafsnit (Interpersonelle relationer, Social Acceptabilitet) og 2 undersektioner for samfundslivsfærdigheder (Aktiviteter, Arbejdsfærdigheder). En version udfyldes af forsøgspersonen, og en anden udfyldes af en informant, som vil opfylde følgende kriterier: a) ikke har en psykotisk lidelse, b) er læsekyndig, c) har kendt emnet i mindst 1 år, og d ) bruger tid med emnet på regelmæssig basis (f.eks. sagsbehandler, kliniker, familiemedlem, vicevært). Efter at have givet informeret samtykke, vil disse kriterier blive gennemgået med hver potentiel informant. Informanterne vil blive kompenseret for hvert udfyldt spørgeskema. Informantspørgeskemaet spørger, hvor godt hun/han kender den berørte deltager. Hvert emne er vurderet på en 5-punkts Likert-skala med ankre, der beskriver frekvensen af ​​adfærden og/eller patientens uafhængighedsniveau. For at informanterne skal forstå hvert punkt på SLOF, vil dette instrument blive administreret af et medlem af forskerteamet til informanten enten personligt eller, hvis det er mere bekvemt, over telefonen.

Den sociale kompetencetest består af to 90-sekunders rollespil. Det første rollespil er en ustruktureret samtale, hvor forskningskonføderationen spiller rollen som en ny nabo, som forsøgspersonen instrueres i at indlede en samtale med. I det andet rollespil spiller forskningskonføderationen en oprørt ven, som forsøgspersonen bliver bedt om at forsøge at trøste. Rollespillene optages og scores senere for samtaleevner (f.eks. overordnede sociale færdigheder; påvirke; taleindhold osv.) og evne til at opfatte nød hos andre (f.eks. følelsesmæssig empati; kognitiv empati). Vi har tidligere brugt lignende rollespil.

The Cyberball Task er et computerstyret boldspil, der undersøger virkningerne af at blive begunstiget og/eller udstødt på fire grundlæggende behov; tilhørsforhold, kontrol, selvværd og meningsfuld tilværelse.

The Interpersonal Perception Task (IPT-15) er en videoopgave, der måler non-verbal perception. Den består af en video med 15 korte scener (28-122 sekunder) som er parret med et spørgsmål med to eller tre mulige svar, så motivet kan "afkode" noget vigtigt om personerne i scenerne.

Empati og motivationsmål (sekundære resultater) Interpersonel reaktivitetsindeks for empati er et selvrapporteringsmål for kognitiv og affektiv empati. IRI består af 28 elementer, hvor deltagerne vurderer, hvor godt hvert element beskriver dem ved hjælp af en fempunktsskala. De 28 elementer giver fire underskalaer: perspektivtagning (PT), empatisk bekymring (EC), fantasi (F) og personlig nød (PD). PT-underskalaen måler tendensen til at anlægge en andens synspunkt (f.eks. "Jeg prøver nogle gange at forstå mine venner bedre ved at forestille mig, hvordan tingene ser ud fra deres perspektiv."). EF-underskalaen måler følelser af sympati og bekymring for andre (f.eks. "Jeg har ofte ømme, bekymrede følelser for mennesker, der er mindre heldige end mig."). F-underskalaen måler evnen til at forestille sig selv i rollen som en fiktiv karakter i bøger (f.eks. "Når jeg læser en interessant historie eller roman, forestiller jeg mig, hvordan jeg ville have det, hvis begivenhederne i historien skete med mig." ). PD-underskalaen måler personlige følelser af angst og ubehag i interpersonelle omgivelser (f.eks. "At være i en anspændt følelsesmæssig situation skræmmer mig"). IRI er tidligere blevet brugt til at vurdere selvrapporteret empati hos personer med skizofreni.

Ikke-sociale kognitive mål (sekundært resultat) Det gentagelige batteri til vurdering af neuropsykologisk status vil blive administreret for at måle kognitive evner såsom: øjeblikkelig hukommelse, forsinket hukommelse, visuel-rumlig, sprog og opmærksomhed. Vurderingen tager omkring 20-25 minutter at gennemføre og vil blive administreret af en uddannet forskningsassistent. RBANS vil give os mulighed for at bestemme forholdet mellem neurokognitive evner og sociale kognitive evner, især med hensyn til nøjagtighed i teori om tanketest og følelsesopfattelse.

Psykiatriske tiltag (sekundære resultater) Skalaen for positive og negative symptomer er en 30-punktsskala, hvor en interviewer vurderer emnet for sværhedsgraden af ​​positive og negative psykotiske symptomer og generelle og symptomer efter at have stillet en standardserie af spørgsmål. Elementer er vurderet på en skala fra 1 (fraværende) til 7 (alvorlig), og giver fem skalerede scores: positive symptomer, negative symptomer, dysforisk stemning, aktivering og autistisk optagethed.

Den grønne paranoia-tankeskala består af to skalaer med 16 punkter til at vurdere ideer om social reference og forfølgelse.

The Clinical Global Impressions (CGI) Severity Scale er en meget brugt skala i skizofreniforskning til gentagne evalueringer af global psykopatologi. CGI-S er en enkelt Likert-skala, der vurderer sværhedsgraden af ​​psykopatologi på tidspunktet for vurderingen på en skala fra 1 (normal, ikke syg) til 7 (meget alvorligt syg). Patienterne vurderes på baggrund af bedømmerens samlede kliniske erfaring.

Calgary Depression Rating Scale er et interviewer-vurderet mål for depression for personer med skizofreni.

Liebowitz Social Anxiety Scale er et spørgeskema, der oplister 24 sociale situationer, hvor forsøgspersonen vurderer (0-3), hvor meget frygt/angst han/hun ville opleve, og hvor meget han/hun ville undgå hver situation (0-3).

Andre tiltag Madtrang og Spørgeskemaer til natspisning. Atypisk antipsykotisk medicin (som de fleste forsøgspersoner vil tage), øger appetitten og kan bidrage til vægtøgning. Oxytocin er kendt for at påvirke fødeindtagelse hos dyr. Derfor medtager vi disse mål, som er blevet brugt i tidligere undersøgelser af vægtøgning/appetitændring hos patienter, der tager atypisk antipsykotisk medicin.