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原发性骨髓纤维化 (MF)、真性红细胞增多症后 MF 或原发性血小板增多症后 MF 患者口服 NS-018 的安全性和耐受性研究

2022年2月10日 更新者：NS Pharma, Inc.

一项 1/2 期、开放标签、剂量递增多中心研究，以评估口服 NS-018 在原发性骨髓纤维化 (MF)、真性红细胞增多症后 MF 或后患者中的安全性、耐受性、PK 和 PD -原发性血小板增多症 MF

本研究的目的是确定口服 NS-018 治疗原发性骨髓纤维化 (PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（PV 后 MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（ET 后 MF）患者的安全性和耐受性)

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项 1/2 期研究，目前正在将 Janus 激酶 2 (JAK2) 失败纳入该研究的第 2 期部分。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

77

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Arizona
      • Scottsdale、Arizona、美国、85259-5499
        • Mayo Clinic Scottsdale Recruiting
    • California
      • San Diego、California、美国、92093-0698
        • UC San Diego Moores Cancer Center
    • Florida
      • Jacksonville、Florida、美国、32224
        • Mayo Clinic, Jacksonville
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • Northwestern University
      • Chicago、Illinois、美国、60637
        • University of Chicago
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109
        • University of Michigan
    • New York
      • New York、New York、美国、10021
        • Weill Cornell Medical College
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • MD Anderson Cancer Center, Department of Leukemia

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 需要治疗的原发性骨髓纤维化、PV 后 MF 或 ET 后 MF
  • MF 患者必须之前接受过 JAK2 抑制剂治疗，并且根据研究者评估发现之前的 JAK2 抑制剂治疗不耐受或难治/复发
  • ≥18岁
  • ≤ 3 的 ECOG 性能状态
  • 预计寿命≥12周
  • 男性或非妊娠、非哺乳期女性患者
  • 血清肌酐≤1.5 × 正常上限 (ULN) 或估计肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 ml/min/1.73 平方米
  • 天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤3×正常值上限（ULN）和总胆红素≤1.5×ULN。 如果总胆红素升高 1.5 x 至 3 x ULN，则直接胆红素≤ 1.5 X ULN 的患者在 II 期阶段符合条件。
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1000/μL 和血小板计数 > 25,000/μL
  • QTcB ≤ 480 毫秒
  • 在开始 NS-018 之前至少 2 周未进行 MF 定向治疗，包括任何使用皮质类固醇治疗骨髓纤维化症状或血细胞计数管理。 对于非骨髓纤维化目的，允许使用≤ 10 mg/天泼尼松或等效物的低剂量皮质类固醇。

排除标准：

  • 活动性、不受控制的全身感染
  • 任何未解决的毒性大于 1 级的先前抗癌治疗的患者
  • 有潜在的治疗方法
  • 目前服用的药物主要由细胞色素 P450 (CYP) 1A2 或 CYP3A4 代谢，或服用已知为 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂的药物
  • 在过去 6 个月内患有严重心脏病的患者
  • 怀孕或哺乳期
  • 进入研究前 6 个月内因脾肿大接受过放射治疗
  • 脾切除术（仅限研究的第 2 阶段部分）
  • 已知的 HIV 阳性状态
  • 已知活动性肝炎，病毒性乙型肝炎或丙型肝炎病史

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：干预：药物：NS-018
在第 1 阶段，受试者接受口服 NS-018 治疗，剂量为 75 - 400 mg 每天一次或 100 - 400 mg 每天两次。 在第 2 阶段，受试者接受口服 NS-018 治疗，剂量为 300 毫克，每天一次。
药品：NS-018
治疗将以 4 周持续时间（28 天治疗周期）的周期作为口服每日治疗连续给药。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 1 部分和第 2 部分：出现不良事件和严重不良事件的受试者人数
大体时间：从筛选到研究终止（大约 8 年 10 个月）
评估了作为 NS-018 安全性和耐受性变量的 AE（非严重、严重）。 患者数量呈现为 AE 的总体总结，包括治疗中出现的 AE（TEAE）；治疗中出现的 SAE；与药物有关的 TEAE；导致永久停用研究药物的治疗中出现的 AE；住院或现有住院时间延长；死亡。
从筛选到研究终止（大约 8 年 10 个月）
第 2 部分：使用国际工作组 - 骨髓增生性肿瘤研究和治疗 (IWG-MRT) 和欧洲白血病网 (ELN) 获得客观反应的患者数量
大体时间：周期 7 第 1 天（周期持续时间为 4 周）
列出了六个反应类别：完全缓解 (CR) 和部分缓解表示与疾病缓解一致的治疗效果，而 MF 症状负荷的药物诱导改善被注释为临床改善、贫血反应、脾脏反应或症状反应。 为疾病进展、疾病稳定和复发提供了额外的标准。 客观反应定义为治疗期间确认完全缓解（CR）+部分反应（PR）+临床改善（CI）的患者人数。
周期 7 第 1 天（周期持续时间为 4 周）
第 2 部分：脾脏大小相对于基线的变化
大体时间：从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
通过磁共振成像 (MRI)（对无法耐受 MRI 的患者进行计算机断层扫描 [CT] 扫描）评估脾脏大小相对于基线的变化。
从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
第 2 部分：骨髓评估中相对于基线的变化
大体时间：从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
通过抽吸和活检评估骨髓的骨髓纤维化等级变化。 纤维化根据欧洲共识性骨髓纤维化分级标准进行分级，范围从 0 级（对应于正常骨髓）到 3 级（其中可识别粗束胶原纤维化并伴有明显的骨硬化）。
从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
第 1 部分：使用国际工作组 - 骨髓增生性肿瘤研究和治疗 (IWG-MRT) 获得客观反应的患者数量
大体时间：周期 7 第 1 天（周期持续时间为 4 周）
列出了六个反应类别：完全缓解 (CR) 和部分缓解表示与疾病缓解一致的治疗效果，而 MF 症状负荷的药物诱导改善被注释为临床改善、贫血反应、脾脏反应或症状反应。 为疾病进展、疾病稳定和复发提供了额外的标准。 客观缓解定义为治疗期间确认“完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+临床改善（CI）”的患者数。
周期 7 第 1 天（周期持续时间为 4 周）
第 1 部分：脾脏大小相对于基线的变化
大体时间：从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
通过触诊评估脾脏大小相对于基线的变化。
从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
第 1 部分：骨髓评估中相对于基线的变化
大体时间：从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
通过抽吸和活检评估骨髓的骨髓纤维化等级变化。 纤维化根据欧洲共识性骨髓纤维化分级标准进行分级，范围从 0 级（对应于正常骨髓）到 3 级（其中可识别粗束胶原纤维化并伴有明显的骨硬化）。
从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
第 1 部分：使用骨髓纤维化症状评估表 (MF-SAF) 评估生活质量基线的变化
大体时间：从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
MF SAF 是一个包含 4 个子量表的 20 项工具：1) 简要疲劳量表 [= 9 个疲劳评分的平均值]，2) 脾肿大相关症状 [= 4 个脾肿大和相关评分的平均值]，3) 分解代谢/增殖症状[= 3 个分解代谢/增殖相关分数的平均值] 和 4) 总体生活质量。 这些项目的等级从 1 到 10，其中 1 = 最喜欢，10 = 最不喜欢。
从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
第 2 部分：使用骨髓增生性肿瘤症状评估表 (MPN SAF (MPN 10)) 评估生活质量基线的变化
大体时间：从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
症状通过 MPN-SAF 总症状评分 (TSS) 进行评估。 MPN-SAF TSS 由患者自己评估，包括疲劳、注意力不集中、早饱、缺乏活动、盗汗、瘙痒、骨痛、腹部不适、体重减轻和发烧。 每个项目的评分从 0（不存在/尽可能好）到 10（最差/最差）。 MPN-SAF TSS 是所有个人分数（0-100 分）的总和。 症状反应需要 MPN-SAF TSS 减少 >50%。
从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
第 1 部分和第 2 部分：Janus 激酶 2 (JAK2) V617F 等位基因负荷水平的基线变化
大体时间：第 1 部分和第 2 部分：从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
JAK2 V617F 等位基因负荷相对于基线的平均变化 (%) 表示为药效学参数。
第 1 部分和第 2 部分：从基线到第 7 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
第 2 部分：磷酸化信号转导和转录激活因子 3 (Phospho-STAT3) 的基线变化
大体时间：从基线到第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天的给药前（周期持续时间为 4 周）

Phospho-STAT3 相对于基线的平均变化 (%) 表示为药效学参数。

对于磷酸化 STAT3 值（仅限第 2 阶段），将研究样本孵育 (± IL-6) 并用 CD 标记物标记。 表面标记包括 CD3+（CD4+ [辅助性 T 细胞] 和 CD8+ [细胞毒性 T 细胞]）和 CD14+（单核细胞），细胞内磷酸化 STAT3 靶向这些标记。 定量 CD14+、CD3+CD4+ 和 CD3+CD8+ 细胞亚型中磷酸化 STAT3 的水平。 在 IL-6 孵育（刺激）前后评估细胞类型中的磷酸化 STAT3 水平，并报告为平均荧光强度 (MFI) 和阳性细胞百分比。 对于每个采样时间点，MFI 被标准化为倍数变化。

通过IL-6处理后的MFI/IL-6处理前的MFI计算倍数变化。 通过从IL-6处理后的阳性细胞百分比中减去IL-6处理前的阳性细胞百分比来标准化阳性细胞百分比。
从基线到第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天的给药前（周期持续时间为 4 周）
第 1 部分和第 2 部分：观察到的最大浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 部分给药前、给药后 0.5 至 24 小时：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 2 周期第 1 天，对于第 2 部分：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天（持续时间周期为 4 周）
确定 Cmax 作为 NS-018 的药代动力学参数。
第 1 部分给药前、给药后 0.5 至 24 小时：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 2 周期第 1 天，对于第 2 部分：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 15 天、第 2 周期第 1 天（持续时间周期为 4 周）
第 1 部分和第 2 部分：达到最大血浆浓度的时间 (Tmax)
大体时间：对于第 1 部分：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 2 周期第 1 天和第 2 部分：第 1 周期第 1 天、第 2 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周），给药前、给药后 0.5 至 24 小时)
确定 Tmax 作为 NS-018 的药代动力学参数。
对于第 1 部分：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 2 周期第 1 天和第 2 部分：第 1 周期第 1 天、第 2 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周），给药前、给药后 0.5 至 24 小时)
第 1 部分和第 2 部分：血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0-24)
大体时间：对于第 1 部分：第 1 周期第 1 天、第 2 周期第 1 天和第 2 部分：第 1 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周），给药前、给药后 0.5 至 24 小时
确定 AUC0-24 作为 NS-018 的药代动力学参数。
对于第 1 部分：第 1 周期第 1 天、第 2 周期第 1 天和第 2 部分：第 1 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周），给药前、给药后 0.5 至 24 小时
第 1 部分和第 2 部分：末端消除半衰期 (t½)
大体时间：对于第 1 部分：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 2 周期第 1 天和第 2 部分：第 1 周期第 1 天、第 2 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周），给药前、给药后 0.5 至 24 小时)
确定 t½ 作为 NS-018 的药代动力学参数。
对于第 1 部分：第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天、第 2 周期第 1 天和第 2 部分：第 1 周期第 1 天、第 2 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周），给药前、给药后 0.5 至 24 小时)
第 1 部分和第 2 部分：累积比率 (AR)
大体时间：第 1 部分和第 2 部分：第 2 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）
将 AR 确定为 NS-018 的药代动力学参数。 AR 计算为 AR = (AUC0-24) 第 2 周期第 1 天/(AUC0-24) 第 1 周期第 1 天。
第 1 部分和第 2 部分：第 2 周期第 1 天（周期持续时间为 4 周）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

NS Pharma, Inc.

调查人员

  • 首席研究员：Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D.、MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 77030

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2011年6月1日

初级完成 (实际的)

2020年4月22日

研究完成 (实际的)

2020年4月22日

研究注册日期

首次提交

2011年8月15日

首先提交符合 QC 标准的

2011年8月25日

首次发布 (估计)

2011年8月26日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年3月9日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年2月10日

最后验证

2022年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NS-018-101

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