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Estudo de segurança e tolerabilidade de NS-018 oral em pacientes com mielofibrose primária (MF), pós-policitemia Vera MF ou pós-trombocitemia essencial MF

10 de fevereiro de 2022 atualizado por: NS Pharma, Inc.

Um estudo multicêntrico de fase 1/2, aberto, escalonamento de dose para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e DP de NS-018 administrado por via oral em pacientes com mielofibrose primária (MF), pós-policitemia Vera MF ou pós -trombocitemia essencial MF

O objetivo deste estudo é determinar a segurança e a tolerabilidade do NS-018 administrado por via oral em pacientes com mielofibrose primária (PMF), mielofibrose pós-policitemia Vera (MF pós-PV) ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial (MF pós-ET )

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este é um estudo de Fase 1/2 que está atualmente registrando falhas de Janus quinase 2 (JAK2) na parte da Fase 2 do estudo.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

77

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85259-5499
        • Mayo Clinic Scottsdale Recruiting
    • California
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92093-0698
        • UC San Diego Moores Cancer Center
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
        • Mayo Clinic, Jacksonville
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
        • University of Michigan
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10021
        • Weill Cornell Medical College
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • MD Anderson Cancer Center, Department of Leukemia

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

16 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Mielofibrose primária, MF pós-PV ou MF pós-ET que requer terapia
  • Os pacientes com MF devem ter recebido terapia anterior com inibidor de JAK2 e foram considerados intolerantes ou refratários/recaídos da terapia anterior com inibidor de JAK2, com base na avaliação do investigador
  • ≥18 anos
  • Status de desempenho ECOG de ≤ 3
  • Expectativa de vida estimada de ≥12 semanas
  • Pacientes do sexo masculino ou não grávidas e não lactantes
  • Creatinina sérica de ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN) OU estimativa de depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × o limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN. Se a bilirrubina total estiver elevada entre 1,5 x e 3 x LSN, os pacientes com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN são elegíveis durante a fase II.
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000/μL e contagem de plaquetas > 25.000/μL
  • QTcB ≤ 480 ms
  • Nenhum tratamento direcionado a MF por pelo menos 2 semanas antes do início de NS-018, incluindo qualquer uso de corticosteróides para sintomas de mielofibrose ou gerenciamento de hemograma. Corticosteróides em baixa dose ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente são permitidos para fins não relacionados à mielofibrose.

Critério de exclusão:

  • Infecção sistêmica ativa e descontrolada
  • Pacientes com qualquer toxicidade não resolvida maior que Grau 1 de terapia anticancerígena anterior
  • Terapia potencialmente curativa está disponível
  • Atualmente tomando medicamentos que são substancialmente metabolizados pelo citocromo P450 (CYP) 1A2 ou CYP3A4 ou tomando medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores de CYP3A4
  • Pacientes com problemas cardíacos graves nos últimos 6 meses
  • Grávida ou lactante
  • Radioterapia para esplenomegalia dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
  • Esplenectomia (apenas parte da Fase 2 do estudo)
  • Status HIV positivo conhecido
  • Hepatite ativa conhecida, história de hepatite viral B ou hepatite C

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Intervenção: Medicamento: NS-018
Na parte da Fase 1, os indivíduos foram tratados com NS-018 oral em uma dose de 75 - 400 mg uma vez ao dia ou 100 - 400 mg duas vezes ao dia. Na parte da Fase 2, os indivíduos foram tratados com NS-018 oral em uma dose de 300 mg uma vez ao dia.
Medicamento: NS-018
O tratamento será administrado continuamente como terapia diária oral em ciclos de 4 semanas de duração (ciclos de tratamento de 28 dias).

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Parte 1 e Parte 2: Número de Sujeitos com Eventos Adversos e Evento Adverso Grave
Prazo: Da triagem até a descontinuação do estudo (aproximadamente 8 anos e 10 meses)
AEs (não graves, graves) como variáveis ​​de segurança e tolerabilidade de NS-018 foram avaliados. O número de pacientes foi apresentado como Resumo geral de EAs, incluindo EAs emergentes do tratamento (TEAEs); SAEs emergentes do tratamento; TEAEs relacionados a medicamentos; EAs emergentes do tratamento levando à descontinuação permanente do medicamento em estudo; Hospitalização ou prolongamento de internação existente; Morte.
Da triagem até a descontinuação do estudo (aproximadamente 8 anos e 10 meses)
Parte 2: Número de pacientes com resposta objetiva usando Grupo de Trabalho Internacional - Pesquisa e Tratamento de Neoplasias Mieloproliferativas (IWG-MRT) e Rede Europeia de Leucemia (ELN)
Prazo: Ciclo 7 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Seis categorias de resposta estão listadas: remissão completa (CR) e remissão parcial significam efeitos do tratamento que são consistentes com a modificação da doença, enquanto melhorias induzidas por drogas na carga sintomática de MF foram anotadas como melhora clínica, resposta à anemia, resposta do baço ou resposta aos sintomas. Critérios adicionais são fornecidos para doença progressiva, doença estável e recaída. A resposta objetiva foi definida como o número de pacientes com remissão completa confirmada (CR) + resposta parcial (RP) + melhora clínica (IC) durante o período de tratamento.
Ciclo 7 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 2: Alteração da linha de base no tamanho do baço
Prazo: Da linha de base ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
A alteração da linha de base no tamanho do baço foi avaliada por ressonância magnética (MRI) (tomografia computadorizada [CT] para pacientes que não toleram MRI).
Da linha de base ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 2: Alteração da linha de base na avaliação da medula óssea
Prazo: Do início ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
A medula óssea foi avaliada por aspiração e biópsia para alterações de grau na osteomielofibrose. A fibrose foi graduada de acordo com o European Consensus Myelofibrosis Grading Criteria, variando do grau 0, que corresponde à medula óssea normal, até o grau 3, no qual feixes grosseiros de fibrose de colágeno são identificáveis ​​com osteosclerose significativa.
Do início ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Parte 1: Número de pacientes com resposta objetiva usando o Grupo de Trabalho Internacional - Pesquisa e Tratamento de Neoplasias Mieloproliferativas (IWG-MRT)
Prazo: Ciclo 7 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Seis categorias de resposta estão listadas: remissão completa (CR) e remissão parcial significam efeitos do tratamento que são consistentes com a modificação da doença, enquanto melhorias induzidas por drogas na carga sintomática de MF foram anotadas como melhora clínica, resposta à anemia, resposta do baço ou resposta aos sintomas. Critérios adicionais são fornecidos para doença progressiva, doença estável e recaída. A resposta objetiva foi definida como o número de pacientes com "remissão completa (CR) + resposta parcial (PR) + melhora clínica (IC)" confirmada durante o período de tratamento.
Ciclo 7 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 1: Alteração da linha de base no tamanho do baço
Prazo: Da linha de base ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
A alteração da linha de base no tamanho do baço foi avaliada por palpação.
Da linha de base ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 1: Alteração da linha de base na avaliação da medula óssea
Prazo: Do início ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
A medula óssea foi avaliada por aspiração e biópsia para alterações de grau na osteomielofibrose. A fibrose foi graduada de acordo com o European Consensus Myelofibrosis Grading Criteria, variando do grau 0, que corresponde à medula óssea normal, até o grau 3, no qual feixes grosseiros de fibrose de colágeno são identificáveis ​​com osteosclerose significativa.
Do início ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 1: Mudança da linha de base nas avaliações de qualidade de vida usando o Formulário de Avaliação de Sintomas de Mielofibrose (MF-SAF)
Prazo: Do início ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
MF SAF é um instrumento de 20 itens composto por 4 subescalas: 1) Inventário Breve de Fadiga [= média de 9 pontuações de fadiga], 2) Sintomas associados à esplenomegalia [= média de 4 esplenomegalias e pontuações associadas], 3) Sintomas catabólicos/proliferativos [= média de 3 escores catabólicos/proliferativos associados] e 4) Qualidade de vida geral. Os itens estavam em uma escala de 1 a 10, onde 1= mais favorável e 10= menos favorável.
Do início ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 2: Alteração da linha de base nas avaliações de qualidade de vida usando o formulário de avaliação de sintomas de neoplasia mieloproliferativa (MPN SAF (MPN 10)
Prazo: Do início ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Os sintomas são avaliados pelo MPN-SAF Total Symptom Score (TSS). O MPN-SAF TSS é avaliado pelo próprio paciente e inclui fadiga, concentração, saciedade precoce, inatividade, sudorese noturna, coceira, dor óssea, desconforto abdominal, perda de peso e febre. A pontuação é de 0 (ausente/tão bom quanto possível) a 10 (pior imaginável/tão ruim quanto possível) para cada item. O MPN-SAF TSS é a soma de todas as pontuações individuais (escala de 0-100). A resposta aos sintomas requer redução >50% no MPN-SAF TSS.
Do início ao ciclo 7, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 1 e Parte 2: Alteração na linha de base nos níveis de carga do alelo Janus Kinase 2 (JAK2) V617F
Prazo: Parte 1 e Parte 2: Do início ao Ciclo 7 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
As alterações médias da carga do alelo JAK2 V617F desde a linha de base (%) são apresentadas como parâmetros farmacodinâmicos.
Parte 1 e Parte 2: Do início ao Ciclo 7 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 2: Alteração da linha de base no transdutor de sinal fosforilado e ativador da transcrição 3 (Phospho-STAT3)
Prazo: Da linha de base à pré-dose no ciclo 1, dia 1, ciclo 1, dia 15, ciclo 2, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)

As alterações médias de Phospho-STAT3 desde a linha de base (%) são apresentadas como parâmetros farmacodinâmicos.

Para os valores de fosfo-STAT3 (somente Fase 2), as amostras do estudo foram incubadas (± IL-6) e marcadas com marcadores de CD. Os marcadores de superfície incluíram CD3+ (CD4+ [células T auxiliares] e CD8+ [células T citotóxicas]) e CD14+ (monócitos) para os quais o fosfo intracelular STAT3 foi direcionado. Os níveis de fosfo-STAT3 nos subtipos celulares CD14+, CD3+CD4+ e CD3+CD8+ foram quantificados. Os níveis de STAT3 fosforilado foram avaliados nos tipos de células antes e depois da incubação (estimulação) com IL-6 e relatados tanto como intensidade média de fluorescência (MFI) quanto como porcentagem de células positivas. Para cada ponto de tempo da amostra, o MFI foi normalizado para uma mudança de dobra.

A mudança de vezes foi calculada por MFI após tratamento com IL-6/MFI antes do tratamento com IL-6. A percentagem de células positivas foi normalizada subtraindo a percentagem de células positivas antes do tratamento com IL-6 da percentagem de células positivas após o tratamento com IL-6.
Da linha de base à pré-dose no ciclo 1, dia 1, ciclo 1, dia 15, ciclo 2, dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 1 e Parte 2: Concentração Máxima Observada (Cmax)
Prazo: Pré-dose, 0,5 a 24 horas pós-dose para Parte 1: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 8, Ciclo 2 Dia 1 e para Parte 2: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15, Ciclo 2 Dia 1 (duração do ciclo foi de 4 semanas)
Determinar o Cmax como parâmetros farmacocinéticos de NS-018.
Pré-dose, 0,5 a 24 horas pós-dose para Parte 1: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 8, Ciclo 2 Dia 1 e para Parte 2: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 15, Ciclo 2 Dia 1 (duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 1 e Parte 2: Tempo para Concentração Máxima de Plasma (Tmax)
Prazo: Pré-dose, 0,5 a 24 horas pós-dose para Parte 1: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 8, Ciclo 2 Dia 1 e para Parte 2: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 2 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas )
Determinar o Tmax como parâmetros farmacocinéticos de NS-018.
Pré-dose, 0,5 a 24 horas pós-dose para Parte 1: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 8, Ciclo 2 Dia 1 e para Parte 2: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 2 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas )
Parte 1 e Parte 2: Área sob a curva de concentração de plasma-tempo (AUC0-24)
Prazo: Pré-dose, 0,5 a 24 horas pós-dose para Parte 1: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 2 Dia 1 e para Parte 2: Ciclo 1 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Determinar o AUC0-24 como parâmetros farmacocinéticos de NS-018.
Pré-dose, 0,5 a 24 horas pós-dose para Parte 1: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 2 Dia 1 e para Parte 2: Ciclo 1 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Parte 1 e Parte 2: Meia-vida de eliminação terminal (t½)
Prazo: Pré-dose, 0,5 a 24 horas pós-dose para Parte 1: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 8, Ciclo 2 Dia 1 e para Parte 2: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 2 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas )
Determinar o t½ como parâmetros farmacocinéticos de NS-018.
Pré-dose, 0,5 a 24 horas pós-dose para Parte 1: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 1 Dia 8, Ciclo 2 Dia 1 e para Parte 2: Ciclo 1 Dia 1, Ciclo 2 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas )
Parte 1 e Parte 2: Taxa de Acumulação (AR)
Prazo: Parte 1 e Parte 2: Ciclo 2 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)
Determinar o AR como parâmetros farmacocinéticos de NS-018. AR foi calculado como AR = (AUC0-24) Ciclo 2 Dia 1/ (AUC0-24) Ciclo 1 Dia 1.
Parte 1 e Parte 2: Ciclo 2 Dia 1 (a duração do ciclo foi de 4 semanas)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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NS Pharma, Inc.

Investigadores

  • Investigador principal: Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D., MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 77030

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de junho de 2011

Conclusão Primária (Real)

22 de abril de 2020

Conclusão do estudo (Real)

22 de abril de 2020

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

15 de agosto de 2011

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

25 de agosto de 2011

Primeira postagem (Estimativa)

26 de agosto de 2011

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

9 de março de 2022

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

10 de fevereiro de 2022

Última verificação

1 de fevereiro de 2022

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • NS-018-101

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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