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Étude d'innocuité et de tolérabilité du NS-018 oral chez des patients atteints de myélofibrose primaire (MF), de MF post-polycythémie vraie ou de MF post-thrombocytémie essentielle

10 février 2022 mis à jour par: NS Pharma, Inc.

Une étude multicentrique de phase 1/2, ouverte, à dose croissante pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la PK et la PD du NS-018 administré par voie orale chez les patients atteints de myélofibrose primaire (MF), post-polyglobulie Vera MF ou post -thrombocytémie essentielle MF

Le but de cette étude est de déterminer l'innocuité et la tolérabilité du NS-018 administré par voie orale chez les patients atteints de myélofibrose primaire (PMF), de myélofibrose post-polycythémie Vera (post-PV MF) ou de myélofibrose post-essentielle thrombocytémie (post-ET MF )

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude de phase 1/2 qui recrute actuellement des échecs de Janus kinase 2 (JAK2) dans la partie de phase 2 de l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

77

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, États-Unis, 85259-5499
        • Mayo Clinic Scottsdale Recruiting
    • California
      • San Diego, California, États-Unis, 92093-0698
        • UC San Diego Moores Cancer Center
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, États-Unis, 32224
        • Mayo Clinic, Jacksonville
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • University of Chicago
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • University Of Michigan
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10021
        • Weill Cornell Medical College
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • MD Anderson Cancer Center, Department of Leukemia

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Myélofibrose primaire, post-PV MF ou post-ET MF nécessitant un traitement
  • Les patients atteints de MF doivent avoir reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de JAK2 et avoir été jugés intolérants ou réfractaires/rechuteurs d'un traitement antérieur par un inhibiteur de JAK2, selon l'évaluation de l'investigateur
  • ≥18 ans
  • Statut de performance ECOG ≤ 3
  • Espérance de vie estimée à ≥12 semaines
  • Patients masculins ou non enceintes, non allaitantes
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance estimée de la créatinine (ClCr) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN. Si la bilirubine totale est élevée entre 1,5 x et 3 x LSN, les patients avec une bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN sont éligibles pendant la phase II.
  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 000/μL et numération plaquettaire > 25 000/μL
  • QTcB ≤ 480 ms
  • Aucun traitement dirigé par MF pendant au moins 2 semaines avant le début du NS-018, y compris toute utilisation de corticostéroïdes pour la gestion des symptômes de la myélofibrose ou de la numération globulaire. Les corticostéroïdes à faible dose ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés à des fins autres que la myélofibrose.

Critère d'exclusion:

  • Infection systémique active et non contrôlée
  • Patients présentant une toxicité non résolue supérieure au grade 1 d'un traitement anticancéreux antérieur
  • Un traitement potentiellement curatif est disponible
  • Prenez actuellement des médicaments qui sont métabolisés en grande partie par le cytochrome P450 (CYP) 1A2 ou CYP3A4 ou prenez des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
  • Patients ayant une maladie cardiaque grave au cours des 6 derniers mois
  • Enceinte ou allaitante
  • Radiothérapie pour la splénomégalie dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
  • Splénectomie (phase 2 de l'étude uniquement)
  • Statut séropositif connu
  • Hépatite active connue, antécédents d'hépatite virale B ou d'hépatite C

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Intervention : Médicament : NS-018
Dans la phase 1, les sujets ont été traités avec du NS-018 oral à une dose de 75 à 400 mg une fois par jour ou de 100 à 400 mg deux fois par jour. Dans la phase 2, les sujets ont été traités avec du NS-018 oral à une dose de 300 mg une fois par jour.
Médicament: NS-018
Le traitement sera administré en continu sous forme de thérapie orale quotidienne en cycles d'une durée de 4 semaines (cycles de traitement de 28 jours).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie 1 et Partie 2 : Nombre de sujets présentant des événements indésirables et des événements indésirables graves
Délai: Du dépistage à l'arrêt de l'étude (environ 8 ans 10 mois)
Les EI (non graves, graves) en tant que variables de sécurité et de tolérabilité du NS-018 ont été évalués. Le nombre de patients a été présenté sous la forme Résumé général des EI, y compris les EI apparus sous traitement (TEAE) ; EIG apparus sous traitement ; EIAT liés aux médicaments ; EI liés au traitement entraînant l'arrêt définitif du médicament à l'étude ; Hospitalisation ou prolongation d'une hospitalisation existante ; La mort.
Du dépistage à l'arrêt de l'étude (environ 8 ans 10 mois)
Partie 2 : Nombre de patients avec une réponse objective à l'aide du Groupe de travail international - Recherche et traitement des néoplasmes myéloprolifératifs (IWG-MRT) et European Leukemia Net (ELN)
Délai: Cycle 7 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Six catégories de réponse sont répertoriées : la rémission complète (RC) et la rémission partielle signifient que les effets du traitement sont compatibles avec la modification de la maladie, tandis que les améliorations induites par les médicaments de la charge symptomatique de la MF ont été annotées comme amélioration clinique, réponse anémique, réponse splénique ou réponse des symptômes. Des critères supplémentaires sont fournis pour la maladie progressive, la maladie stable et la rechute. La réponse objective a été définie comme le nombre de patients avec une rémission complète (RC) confirmée + une réponse partielle (RP) + une amélioration clinique (IC) pendant la période de traitement.
Cycle 7 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 2 : Modification de la taille de la rate par rapport à la ligne de base
Délai: De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Le changement par rapport au départ de la taille de la rate a été évalué par imagerie par résonance magnétique (IRM) (tomodensitométrie [TDM] pour les patients incapables de tolérer l'IRM).
De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 2 : Changement par rapport à la ligne de base dans l'évaluation de la moelle osseuse
Délai: De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
La moelle osseuse a été évaluée par aspiration et biopsie pour les changements de grade dans l'ostéomyélofibrose. La fibrose a été classée selon les critères de classement de la myélofibrose du consensus européen, allant du grade 0, qui correspond à une moelle osseuse normale, au grade 3, dans lequel des faisceaux grossiers de fibrose de collagène sont identifiables à une ostéosclérose importante.
De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie 1 : Nombre de patients ayant obtenu une réponse objective à l'aide du Groupe de travail international - Recherche et traitement des néoplasmes myéloprolifératifs (IWG-MRT)
Délai: Cycle 7 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Six catégories de réponse sont répertoriées : la rémission complète (RC) et la rémission partielle signifient que les effets du traitement sont compatibles avec la modification de la maladie, tandis que les améliorations induites par les médicaments de la charge symptomatique de la MF ont été annotées comme amélioration clinique, réponse anémique, réponse splénique ou réponse des symptômes. Des critères supplémentaires sont fournis pour la maladie progressive, la maladie stable et la rechute. La réponse objective a été définie comme le nombre de patients avec une « rémission complète (RC) + réponse partielle (RP) + amélioration clinique (IC) » confirmée au cours de la période de traitement.
Cycle 7 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 1 : Modification de la taille de la rate par rapport à la ligne de base
Délai: De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Le changement par rapport à la ligne de base de la taille de la rate a été évalué par palpation.
De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 1 : Changement par rapport à la ligne de base dans l'évaluation de la moelle osseuse
Délai: De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
La moelle osseuse a été évaluée par aspiration et biopsie pour les changements de grade dans l'ostéomyélofibrose. La fibrose a été classée selon les critères de classement de la myélofibrose du consensus européen, allant du grade 0, qui correspond à une moelle osseuse normale, au grade 3, dans lequel des faisceaux grossiers de fibrose de collagène sont identifiables à une ostéosclérose importante.
De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 1 : Changement par rapport au niveau de référence dans les évaluations de la qualité de vie à l'aide du formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (MF-SAF)
Délai: De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
MF SAF est un instrument de 20 items composé de 4 sous-échelles : 1) le Brief Fatigue Inventory [= moyenne de 9 scores de fatigue], 2) Symptômes associés à la splénomégalie [= moyenne de 4 splénomégalies et scores associés], 3) Symptômes cataboliques/prolifératifs [= moyenne de 3 scores cataboliques/prolifératifs associés] et 4) Qualité de vie globale. Les items étaient sur une échelle de 1 à 10 où 1 = le plus favorable et 10 = le moins favorable.
De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 2 : Changement par rapport à la ligne de base dans les évaluations de la qualité de vie à l'aide du formulaire d'évaluation des symptômes de néoplasme myéloprolifératif (MPN SAF (MPN 10)
Délai: De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Les symptômes sont évalués par le score total des symptômes (TSS) MPN-SAF. Le MPN-SAF TSS est évalué par les patients eux-mêmes et comprend la fatigue, la concentration, la satiété précoce, l'inactivité, les sueurs nocturnes, les démangeaisons, les douleurs osseuses, l'inconfort abdominal, la perte de poids et la fièvre. La notation va de 0 (absent/aussi bon que possible) à 10 (pire imaginable/aussi mauvais que possible) pour chaque élément. Le MPN-SAF TSS est la somme de tous les scores individuels (échelle de 0 à 100). La réponse des symptômes nécessite une réduction > 50 % du TSS MPN-SAF.
De la ligne de base au cycle 7 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 1 et Partie 2 : Modification de la ligne de base des niveaux de charge allélique Janus Kinase 2 (JAK2) V617F
Délai: Partie 1 et Partie 2 : De la ligne de base au Cycle 7 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Les changements moyens de la charge de l'allèle JAK2 V617F par rapport au départ (%) sont présentés en tant que paramètres pharmacodynamiques.
Partie 1 et Partie 2 : De la ligne de base au Cycle 7 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 2 : Changement par rapport à la ligne de base dans le transducteur de signal phosphorylé et l'activateur de transcription 3 (Phospho-STAT3)
Délai: De la ligne de base à la pré-dose au cycle 1 jour 1, cycle 1 jour 15, cycle 2 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)

Les changements moyens de Phospho-STAT3 par rapport à la ligne de base (%) sont présentés en tant que paramètres pharmacodynamiques.

Pour les valeurs de phospho-STAT3 (phase 2 uniquement), les échantillons d'étude ont été incubés (± IL-6) et marqués avec des marqueurs CD. Les marqueurs de surface comprenaient CD3+ (CD4+ [cellules T auxiliaires] et CD8+ [cellules T cytotoxiques]) et CD14+ (monocytes) vers lesquels le phospho STAT3 intracellulaire était ciblé. Les niveaux de phospho-STAT3 dans les sous-types de cellules CD14+, CD3+CD4+ et CD3+CD8+ ont été quantifiés. Les niveaux de STAT3 phosphorylé ont été évalués dans les types de cellules avant et après l'incubation de l'IL-6 (stimulation) et rapportés à la fois sous forme d'intensité de fluorescence moyenne (MFI) et de pourcentage de cellules positives. Pour chaque point de temps d'échantillonnage, le MFI a été normalisé à un changement de pli.

Le changement de facteur a été calculé par MFI après traitement à l'IL-6/MFI avant traitement à l'IL-6. Le pourcentage de cellules positives a été normalisé en soustrayant le pourcentage de cellules positives avant le traitement à l'IL-6 du pourcentage de cellules positives après le traitement à l'IL-6.
De la ligne de base à la pré-dose au cycle 1 jour 1, cycle 1 jour 15, cycle 2 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 1 et Partie 2 : Concentration maximale observée (Cmax)
Délai: Pré-dose, 0,5 à 24 heures après la dose pour la Partie 1 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 8, Cycle 2 Jour 1 et pour la Partie 2 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15, Cycle 2 Jour 1 (durée du cycle était de 4 semaines)
Déterminer la Cmax en tant que paramètres pharmacocinétiques du NS-018.
Pré-dose, 0,5 à 24 heures après la dose pour la Partie 1 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 8, Cycle 2 Jour 1 et pour la Partie 2 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 15, Cycle 2 Jour 1 (durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 1 et Partie 2 : Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax)
Délai: Pré-dose, 0,5 à 24 heures après la dose pour la Partie 1 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 8, Cycle 2 Jour 1 et pour la Partie 2 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 2 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines )
Déterminer le Tmax en tant que paramètres pharmacocinétiques du NS-018.
Pré-dose, 0,5 à 24 heures après la dose pour la Partie 1 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 8, Cycle 2 Jour 1 et pour la Partie 2 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 2 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines )
Partie 1 et Partie 2 : Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC0-24)
Délai: Pré-dose, 0,5 à 24 heures après la dose pour la partie 1 : cycle 1 jour 1, cycle 2 jour 1 et pour la partie 2 : cycle 1 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Déterminer l'ASC0-24 en tant que paramètres pharmacocinétiques du NS-018.
Pré-dose, 0,5 à 24 heures après la dose pour la partie 1 : cycle 1 jour 1, cycle 2 jour 1 et pour la partie 2 : cycle 1 jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Partie 1 et Partie 2 : Demi-vie d'élimination terminale (t½)
Délai: Pré-dose, 0,5 à 24 heures après la dose pour la Partie 1 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 8, Cycle 2 Jour 1 et pour la Partie 2 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 2 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines )
Déterminer la t½ en tant que paramètres pharmacocinétiques du NS-018.
Pré-dose, 0,5 à 24 heures après la dose pour la Partie 1 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 1 Jour 8, Cycle 2 Jour 1 et pour la Partie 2 : Cycle 1 Jour 1, Cycle 2 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines )
Partie 1 et Partie 2 : Ratio d'accumulation (AR)
Délai: Partie 1 et Partie 2 : Cycle 2 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)
Déterminer l'AR en tant que paramètres pharmacocinétiques du NS-018. AR a été calculé comme AR = (AUC0-24) Cycle 2 Jour 1/(AUC0-24) Cycle 1 Jour 1.
Partie 1 et Partie 2 : Cycle 2 Jour 1 (la durée du cycle était de 4 semaines)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

NS Pharma, Inc.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D., MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 77030

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2011

Achèvement primaire (Réel)

22 avril 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

22 avril 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 août 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 août 2011

Première publication (Estimation)

26 août 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

9 mars 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 février 2022

Dernière vérification

1 février 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NS-018-101

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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