晚期黑色素瘤中的 cKIT、BRAF/NRAS 突变：对酪氨酸激酶抑制剂反应的临床结果 - KitMel 项目 (KitMel)

背景：转移性黑色素瘤具有毁灭性的预后，是年轻患者癌症死亡的首要原因之一。 到目前为止，可用的疗法很少且不可靠，但最近对黑色素瘤分子途径的了解改进了它们的分类，并提出了新的临床策略。

初步研究表明，B-Raf/N-Ras 突变（分别为 V600E 和 Q61）是最常见的突变，存在于 70% 至 80% 的黑色素瘤中，是非慢性日晒损伤皮肤 (CSD) 的特征。 这些包括浅表扩散性黑色素瘤 (SSM) 和结节性黑色素瘤 (NM)。 其他研究表明，c-Kit 突变目前是 Acro-Lentiginous 黑色素瘤 (ALM)、粘液黑色素瘤 (MM) 和 CSD 皮肤上出现的黑色素瘤的主要激活突变 (20 - 40 %)。 c-Kit 突变模式更为复杂，四个外显子受到影响，导致不同的突变，其发生率和生物学影响的记录较少。

BRAF/NRAS 遗传学改变不断驱动细胞生长，因此成为有吸引力的目标。 以 V600E BRAF 突变形式为靶点的 BRAF 抑制剂确实取得了惊人的结果。 来自 GIST 疾病的数据显示，不同的 c-Kit 突变调节不同的 c-Kit 功能和对靶向治疗的反应。

由于 c-Kit 靶向治疗是一个关键的临床问题，研究人员旨在确定我们人群中最常见的突变，以提出适当的筛查测试和调整治疗。

方法：将筛选对应于同质白种人群体（法国布列塔尼）的 250 个黑色素瘤样本。 将对 c-Kit 外显子 11、13、17 和 18 进行测序（可能时直接测序和焦磷酸测序）。 c-Kit 拷贝数将通过 q-PCR 量化，c-Kit 水平通过免疫组织化学（IHC，CD117）确定。 还将分析样品的密码子 464、466、469 和 600 中的 B-Raf 突变，以及密码子 12、13 和 61 中的 N-Ras 突变（焦磷酸测序）。

预期成绩：

总之，研究人员预计，目前对晚期黑色素瘤患者的肿瘤进行的遗传分析将首先记录 cKit 突变的类型和频率，将确认 BRAF、NRAS 和 cKit 突变是否相互排斥，并记录它们在黑色素瘤亚型。 最后，这项研究将为研究人员提供线索，让他们了解患者对针对促生长蛋白 BRAF/NRAS 和 cKIT 的疗法的反应如何。